Ensayo rápido de cortisol en el muestreo de venas suprarrenales (I-PADUA)

El aldosteronismo primario (AP) es una forma común de hipertensión causada por un exceso de secreción de aldosterona: afecta a más del 11 % de los pacientes derivados a centros especializados en hipertensión [1], alrededor de una quinta parte de los que tienen hipertensión resistente a los medicamentos [2] y alrededor de 6 % de los pacientes hipertensos atendidos en la práctica general [3].

Se sostiene que la PA causa enfermedades cardiovasculares en exceso del grado de elevación de la presión arterial, lo que se traduce en una alta tasa de eventos cardiovasculares. Estas nefastas consecuencias pueden prevenirse con un diagnóstico oportuno. Una vez que se ha realizado el diagnóstico de AP, la decisión de continuar con el tratamiento quirúrgico o médico depende de la identificación del subtipo de AP. De hecho, la suprarrenalectomía puede ser necesaria hasta en dos tercios de los casos de PA [1], y se demostró que revierte el daño cardiovascular y previene eventos CV a largo plazo [4]. Por lo tanto, la identificación de la AP seguida de la subtipificación implica pasos fundamentales que pueden ser particularmente beneficiosos en algunos subgrupos de pacientes como aquellos con hipertensión resistente a los medicamentos, que tienen un alto riesgo cardiovascular de AP [2].

La suprarrenalectomía está indicada solo una vez que se ha identificado un exceso de aldosterona lateralizado mediante muestreo de vena suprarrenal (AVS). Este es un procedimiento técnicamente desafiante porque es difícil colocar la punta del catéter dentro de la pequeña y corta vena suprarrenal derecha. Por lo tanto, las muestras a menudo se obtienen en o cerca del orificio de la vena, lo que puede conducir a la dilución de las hormonas suprarrenales y, por lo tanto, a estudios no selectivos. Desafortunadamente, el logro de la selectividad bilateral fue decepcionantemente bajo, particularmente si se utilizan valores de corte altos del índice de selectividad, como lo demuestra el estudio más grande jamás realizado en todo el mundo. Para superar esta limitación, recientemente se han propuesto varios métodos, incluida la estimulación con cosintropina o metoclopramida [5-10], el uso de biomarcadores alternativos, como por ejemplo, metanefrinas o androstenediona plasmáticas que tienen un aumento entre la vena suprarrenal y la vena cava inferior ( IVC) superior al cortisol [11], y el ensayo rápido de cortisol intraprocedimiento (IRCA). Este último puede mejorar la tasa de éxito de AVS, particularmente en una etapa en la que los radiólogos están adquiriendo experiencia con el procedimiento. En consecuencia, varios centros han adoptado esta práctica después de su introducción [12] e informaron éxitos anecdóticos, pero los problemas logísticos han impedido el uso generalizado de IRCA en la práctica clínica [13].

Recientemente se ha desarrollado un kit para el IRCA semicuantitativo [14], que se presta para uso clínico rutinario debido a su simplicidad, facilidad y rapidez de uso. Sin embargo, las ventajas de explotar una estrategia basada en IRCA para mejorar la tasa de éxito en lograr la selectividad de AVS solo se han demostrado en un ensayo clínico aleatorizado (RCT) realizado en Japón, que involucró a 7 centros, la mayoría de los cuales no tenían o, una experiencia limitada con AVS [14].

Los RTC representan la base para la clase de recomendaciones basadas en evidencia y de alto grado en las guías de práctica. Por lo tanto, planeamos probar la hipótesis de que el IRCA durante AVS podría mejorar la tasa de estudios AVS bilateralmente selectivos sobre la lograda por un protocolo AVS de rutina, incluso cuando se usa en centros de referencia que realizan rutinariamente este procedimiento de diagnóstico.

Métodos Se reclutarán para este estudio pacientes consecutivos con diagnóstico bioquímico de PA que busquen una curación quirúrgica de la PA, de acuerdo con las directrices actuales [15]. Estos pacientes tienen una indicación imperiosa de SVA antes de ser derivados o no para adrenalectomía [9]. Los únicos criterios de exclusión serán: a) negativa del centro a participar en el estudio; b) negativa del paciente a someterse a AVS, c) contraindicaciones a la anestesia general que se requiere para la adrenalectomía laparoscópica; d) adenoma cosecretor de cortisol. Este último criterio es necesario porque, dado el índice de selectividad derivado del cortisol (ver más abajo) criterio principal de valoración elegido, la inclusión de estos tumores introduciría un sesgo de confusión evidente en los resultados [16].

Diseño del estudio A continuación se resumen los gastos de este estudio multicéntrico prospectivo aleatorizado de dos brazos y su variable principal de evaluación. La aleatorización se realizará con un algoritmo específico según lo dispuesto en el paquete estadístico SPSSS. El estudio durará hasta que 220 pacientes sean reclutados y asignados aleatoriamente a cualquiera de los brazos considerando la posibilidad de una tasa de abandono del 10%. La recogida de datos se realizará mediante un formulario específico creado ad hoc para el Estudio AVIS y modificado según sea necesario [17]. Se codificará la asignación a cualquiera de los brazos y los investigadores realizarán el análisis de datos para el criterio principal de valoración de forma ciega a la asignación de brazos.

En el brazo IRCA, el plasma obtenido simultáneamente de cada vena suprarrenal y la VCI se analizará con un ensayo de cortisol típico y, en caso de resultados no selectivos, los catéteres se reposicionarán hasta obtener resultados selectivos hasta un máximo de 3 intentos. En el grupo IRCA-simulado, solo se analizará el plasma de la VCI y no se realizará ningún reposicionamiento del catéter.

El AVS se realizará de acuerdo con el protocolo descrito recientemente con muestreo bilateral simultáneo pero sin estimulación con metoclopramida [5]. El IRCA se realizará mediante el procedimiento en curso en cada centro participante. Esto implica utilizar un kit semicuantitativo fabricado internamente o comercialmente disponible (Trust Medical Support Co., Ltd. Fukuoka, Japón).

Todos los procedimientos se ajustarán a las buenas prácticas clínicas ya la Declaración de Helsinki y el estudio se iniciará tras la aprobación del Comité de Ética de la Universidad de Padua y, en su caso, de los centros participantes.

La selectividad del criterio de valoración principal se determinará en ambos lados mediante el uso de un valor del índice de selectividad > 2,00, tal como se define en una declaración de consenso de expertos de AVS [9]. La definición del índice de selectividad (SI) ya ha sido reportada [16]; brevemente, esta es la relación entre la concentración de cortisol en plasma en cada vena suprarrenal y en la sangre de la vena cava inferior infrarrenal. El índice de selectividad se determinará en base a la medición de cortisol en el laboratorio central de cada centro. Para fines de control de calidad, se recolectarán alícuotas de plasma en heparina y EDTA para la medición de metanefrina y androstenediona en el laboratorio central del centro coordinador.

Cálculo del tamaño de la muestra y análisis estadístico Hemos calculado que con 100 pacientes sometidos a AVS con un procedimiento normal (Grupo A) y 100 pacientes sometidos a AVS con IRCA (Grupo B), el estudio tendrá un poder del 82% para detectar una diferencia significativa de 18 % a un nivel de significación bilateral de 0,05, suponiendo que el SI en el Grupo A es del 67 % y en el Grupo B es del 85 %.

Discusión Actualmente, los ensayos clínicos aleatorizados representan la mejor metodología para proporcionar una clase de recomendación de alto grado y un alto nivel de evidencia. Por tanto, representan un paso ineludible para la introducción de nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas donde todavía existen incertidumbres como la subtipificación de la AP mediante la toma de muestras de las venas suprarrenales.

De hecho, la reciente publicación de SPARTACUS, un ensayo clínico aleatorizado en el campo de un subtipo de PA, ha desafiado la recomendación de las guías de práctica de la Endocrine Society de realizar AVS en todos los pacientes que buscan la curación quirúrgica de la PA, que son candidatos razonables para la adrenalectomía en general. anestesia, de acuerdo con las guías. De hecho, no mostró diferencias en los resultados entre una estrategia AVS y una basada en tomografía computarizada para la subtipificación de AP [18], lo que agregó una gran cantidad de combustible a la controversia sobre si enviar o no todos los AP a AVS antes de remitirlos para suprarrenalectomía Aunque el estudio fue muy criticado y, además, no tuvo la potencia adecuada, es totalmente evidente que en la práctica clínica actual el rendimiento diagnóstico de AVS está lejos de ser óptimo en todo el mundo, como se muestra en el estudio AVIS.

Por tanto, los esfuerzos encaminados a demostrar la utilidad de estrategias novedosas para mejorar la tasa de estudios AVS selectivos suponen un esfuerzo muy valioso, que debería realizarse explotando la metodología RCT. Por lo tanto, esperamos que los estudios, como el que se describe en este documento, con un poder estadístico adecuado desde el punto de vista estadístico, puedan proporcionar una respuesta definitiva a la pregunta de si IRCA puede aumentar la tasa de selectividad de AVS. Específicamente, esperamos poder detectar una diferencia de alrededor del 18 %, p. del 67% al 85%, en el índice de selectividad bilateral entre los brazos.

Hasta la fecha, solo un estudio que utilizó un único kit comercialmente disponible para IRCA semicuantitativo ha explotado el uso de un diseño aleatorio para demostrar la utilidad de esta estrategia para mejorar la tasa de éxito de AVS en Japón [14]. Desafortunadamente, la mayoría de los centros y radiólogos reclutados no eran competentes para realizar el procedimiento, lo que podría explicar la notable ventaja observada con IRCA. Por lo tanto, queda por demostrar si el uso de la IRCA puede proporcionar ventajas similares en diferentes entornos como centros de referencia dotados de radiólogos que sean competentes en la realización de AVS. Una vez verificada o refutada, esta hipótesis tendrá un impacto en la adopción generalizada o el abandono de la IRCA en la práctica clínica.

En resumen, se espera que probar la utilidad de un IRCA para aumentar la tasa de éxito de AVS en un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico como el aquí descrito llene un importante vacío de información en el campo de la subtipificación de AP. Este mayor conocimiento mejorará en última instancia el uso diagnóstico de AVS, que sigue siendo la prueba clave para derivar a los pacientes con PA a adrenalectomía.