Snabb kortisolanalys i binjurevensprovtagning (I-PADUA)

Primär aldosteronism (PA) är en vanlig form av hypertoni orsakad av överskott av aldosteronsekretion: den involverar över 11 % av patienterna som hänvisas till specialiserade hypertonicenter [1], ungefär en femtedel av dem med läkemedelsresistent hypertoni [2] och ungefär 6 % av de hypertonipatienter som ses i allmänmedicin [3].

PA anses orsaka hjärt-kärlsjukdom som överstiger graden av blodtryckshöjning, vilket leder till en hög frekvens av kardiovaskulära händelser. Dessa olycksbådande konsekvenser kan förebyggas med en snabb diagnos. När diagnosen PA har ställts beror beslutet att gå vidare med kirurgisk eller medicinsk behandling på identifiering av PA-subtypen. Faktum är att adrenalektomi kan vara nödvändig i upp till två tredjedelar av PA-fallen [1], och visade sig regressera kardiovaskulär skada och förhindra CV-händelser på lång sikt [4]. Därför innebär identifiering av PA följt av subtypning grundläggande steg som kan vara särskilt fördelaktiga i vissa undergrupper av patienter som de med läkemedelsresistent hypertoni, som löper hög kardiovaskulär risk för PA [2].

Adrenalektomi är indicerat endast när ett lateraliserat aldosteronöverskott har identifierats genom provtagning av binjurevenen (AVS). Detta är en tekniskt utmanande procedur eftersom det är svårt att placera kateterns spets i den lilla och korta högra binjurevenen. Prover tas därför ofta från vid eller nära venöppningen, vilket kan leda till utspädning av binjurehormonerna och därmed till icke-selektiva studier. Tyvärr var prestationsbilateral selektivitet en besvikelse låg, särskilt om höga gränsvärden för selektivitetsindex används, vilket framgår av den största studien som någonsin utförts i världen. För att övervinna denna begränsning har flera metoder nyligen föreslagits, inklusive stimulering med cosyntropin eller metoklopramid [5-10], användning av alternativa biomarkörer, som till exempel plasmametanefriner eller androstenedion som har en upptrappning mellan binjurevenen och inferior vena cava ( IVC) högre än kortisol [11] och den intra-procedurella snabba kortisolanalysen (IRCA). Det senare kan förbättra framgångsfrekvensen för AVS, särskilt i ett skede när radiologer skaffar sig erfarenhet av proceduren. Följaktligen har flera centra antagit denna praxis efter introduktionen [12] och rapporterat anekdotiska framgångar, men logistiska problem har förhindrat utbredd användning av IRCA i klinisk praxis [13].

Nyligen har ett kit för den semikvantitativa IRCA utvecklats [14], som lämpar sig för rutinmässig klinisk användning på grund av dess enkelhet, lätthet och användningshastighet. Ändå har fördelarna med att utnyttja en IRCA-baserad strategi för att förbättra framgångsfrekvensen för att uppnå selektivitet av AVS bevisats endast i en randomiserad klinisk prövning (RCT) utförd i Japan, som involverade 7 centra, varav de flesta hade inga eller, en begränsad erfarenhet av AVS [14].

RTC representerar grunden för evidensbaserade och högklassiga rekommendationer i praktiken. Därför planerar vi att testa hypotesen att IRCA under AVS skulle kunna förbättra frekvensen av bilateralt selektiva AVS-studier jämfört med vad som uppnås med ett rutinmässigt AVS-protokoll även när det används på remisscenter som rutinmässigt utför denna diagnostiska procedur.

Metoder Konsekutiva patienter med biokemisk diagnos av PA som söker kirurgiskt botemedel mot PA kommer att rekryteras till denna studie, enligt gällande riktlinjer [15]. Dessa patienter har en övertygande indikation för AVS innan de remitteras eller inte för adrenalektomi [9]. De enda uteslutningskriterierna kommer att vara: a) centrets vägran att delta i studien; b) vägran av patienten att genomgå AVS, c) kontraindikationer för den allmänna anestesi som krävs för laparoskopisk adrenalektomi; d) kortisol samutsöndrande adenom. Det senare kriteriet är nödvändigt eftersom, med tanke på det kortisol-härledda selektivitetsindexet (se nedan) den primära slutpunkten som valts, skulle inkludering av dessa tumörer introducera en uppenbar förvirrande bias på resultaten [16].

Studiedesign Utgifterna för denna prospektiva randomiserade tvåarmade multicenterstudie och dess primära effektmått sammanfattas nedan. Randomisering kommer att utföras med en specifik algoritm som tillhandahålls i ett SPSSS statistiskt paket. Studien kommer att pågå tills 220 patienter kommer att rekryteras och slumpmässigt tilldelas endera armen med tanke på möjligheten till 10 % avhopp. Datainsamling kommer att utföras med hjälp av ett specifikt formulär som skapats ad hoc för AVIS-studien och ändras vid behov [17]. Tilldelningen till endera armen kommer att kodas och dataanalysen för den primära ändpunkten kommer att utföras av utredare blindt till armtilldelning.

I IRCA-armen kommer plasman som erhålls samtidigt från varje binjureven och IVC att testas med typisk kortisolanalys och i händelse av icke-selektiva resultat kommer katetrar att placeras om tills selektiva resultat erhålls fram till maximalt 3 försök. I IRCA-sham-gruppen kommer endast IVC-plasman att testas och ingen ompositionering av katetern kommer att utföras.

AVS kommer att utföras enligt det protokoll som nyligen beskrivits med bilateralt samtidig provtagning men utan metoklopramidstimulering [5]. IRCA kommer att utföras enligt den procedur som pågår vid varje deltagande centrum. Detta innebär att man använder antingen ett egentillverkat eller kommersiellt tillgängligt semikvantitativt kit (Trust Medical Support Co., Ltd. Fukuoka, Japan).

Alla procedurer kommer att följa god klinisk praxis och enligt Helsingforsdeklarationen och studien kommer att påbörjas efter godkännande av Paduas universitets etiska kommitté och, om nödvändigt, av de deltagande centra.

Primär endpoint Selektivitet kommer att bestämmas på båda sidor genom att använda ett värde på selektivitetsindex > 2,00 enligt definitionen i ett expertkonsensusutlåtande av AVS [9]. Definitionen av selektivitetsindex (SI) har redan rapporterats [16]. kortfattat är detta förhållandet mellan plasmakortisolkoncentrationen i varje binjureven och i infrarenal vena cava inferior. Selektivitetsindexet kommer att bestämmas baserat på mätning av kortisol i det centrala laboratoriet i varje center. För kvalitetskontrolländamål kommer alikvoter av plasma att samlas in i heparina och EDTA för mätning av metanefrin och androstenedion i kärnlabbet i det koordinerande centret.

Beräkning av provstorlek och statistisk analys Vi har beräknat att med 100 patienter som lämnats in till AVS med en normal procedur (Grupp A) och 100 patienter som genomgår AVS med IRCA (Grupp B), kommer studien att ha 82 % förmåga att upptäcka en signifikant skillnad på 18 % på en dubbelsidig signifikansnivå på 0,05, förutsatt att SI i grupp A är 67 % och i grupp B är 85 %.

Diskussion För närvarande randomiserade kliniska prövningar innebär den bästa metoden för att ge högklassiga rekommendationer och hög evidensnivå. Därför representerar de ett oundvikligt steg för att introducera nya diagnostiska och terapeutiska strategier där osäkerheter fortfarande existerar som subtypning av PA med hjälp av binjurevensprovtagning.

Faktum är att den senaste publiceringen av SPARTACUS, en randomiserad klinisk prövning inom området för subtypning av PA, har utmanat riktlinjerna från Endocrine Society Practice riktlinjer för att utföra AVS hos alla patienter som söker kirurgiskt botemedel mot PA, som är rimliga kandidater för adrenalektomi i allmänhet anestesi, enligt riktlinjer. Faktum är att det inte visade några resultatskillnader mellan en AVS- och en datortomografi-baserad strategi för PA-subtypning [18], vilket tillförde en hel del bränsle till kontroversen om huruvida man skulle skicka in eller inte alla PA till AVS innan de hänvisades för adrenalektomi. Även om studien kritiserades mycket och dessutom inte var tillräckligt driven, är det helt uppenbart att i nuvarande klinisk praxis är den diagnostiska prestandan för AVS långt ifrån optimal i hela världen, vilket framgår av AVIS-studien.

Därför innebär ansträngningar som syftar till att bevisa användbarheten av nya strategier för att förbättra frekvensen av selektiva AVS-studier en mycket värd ansträngning, som bör göras genom att utnyttja RCT-metoden. Vi förväntar oss därför att studier, som den som beskrivs häri, är tillräckligt drivna ur statistisk synvinkel, kan ge ett definitivt svar på frågan om huruvida IRCA kan öka selektiviteten för AVS. Konkret räknar vi med att kunna upptäcka en skillnad på cirka 18 %, t.ex. från 67 % till 85 %, i graden av bilateral selektivitet mellan armarna.

Hittills har endast en studie som använder ett enda kommersiellt tillgängligt kit för semikvantitativ IRCA utnyttjat användningen av en randomiserad design för att bevisa användbarheten av denna strategi för att förbättra framgångsfrekvensen för AVS i Japan [14]. Tyvärr var de flesta rekryterade centra och radiologer inte skickliga i att utföra proceduren, vilket kan förklara den anmärkningsvärda fördelen med IRCA. Det återstår därför att visa om användningen av IRCA kan ge liknande fördelar i olika miljöer som remisscenter utrustade med radiologer som är skickliga i att utföra AVS. När den väl har verifierats eller motbevisats, kommer denna hypotes att ha en inverkan på utbredd adoption eller övergivande av IRCA i klinisk praxis.

Sammanfattningsvis förväntas testning av användbarheten av en IRCA för att öka framgångsfrekvensen för AVS i en multicenter randomiserad klinisk prövning som den som beskrivs häri fylla en viktig informationslucka inom området subtypning av PA. Denna ökade kunskap kommer i slutändan att förbättra den diagnostiska användningen av AVS, som förblir nyckeltestet för att remittera PA-patienter för adrenalektomi.