부신 정맥 샘플링에서 신속한 코티솔 분석 (I-PADUA)

원발성 알도스테론증(PA)은 과도한 알도스테론 분비로 인해 발생하는 고혈압의 일반적인 형태입니다. 전문 고혈압 센터에 의뢰된 환자의 11% 이상[1], 약물 내성 고혈압 환자의 약 1/5[2] 및 약 6 일반 진료에서 본 고혈압 환자의 %[3].

PA는 혈압 상승 정도를 초과하여 심혈관 질환을 유발하는 것으로 알려져 있으며, 이는 높은 심혈관 사건 발생률로 이어집니다. 이러한 불길한 결과는 시기 적절한 진단으로 예방할 수 있습니다. 일단 PA 진단이 내려지면 외과적 또는 의학적 치료를 추가로 진행할 것인지의 결정은 PA 하위 유형의 식별에 따라 달라집니다. 실제로 부신 절제술은 PA 사례의 최대 2/3에서 필요할 수 있으며[1], 심혈관 손상을 퇴행시키고 장기적으로 CV 사건을 예방하는 것으로 나타났습니다[4]. 따라서 PA를 식별한 후 하위 유형을 지정하는 것은 PA의 심혈관 위험이 높은 약물 내성 고혈압 환자와 같은 일부 하위 그룹의 환자에게 특히 도움이 될 수 있는 기본 단계를 수반합니다[2].

부신 절제술은 부신 정맥 샘플링(AVS)에 의해 측면화된 알도스테론 과잉이 확인된 경우에만 표시됩니다. 이것은 카테터의 끝을 작고 짧은 오른쪽 부신 정맥 내에 배치하는 것이 어렵기 때문에 기술적으로 어려운 절차입니다. 따라서 샘플은 종종 부신 호르몬의 희석으로 이어질 수 있는 정맥의 입구 또는 그 근처에서 얻어지며, 따라서 비선택적 연구입니다. 불행하게도, 전 세계적으로 수행된 가장 큰 연구에서 나타난 바와 같이, 특히 선택성 지수의 높은 컷오프 값이 사용된 경우 성취도 양자 선택성은 실망스러울 정도로 낮았습니다. 이러한 한계를 극복하기 위해 최근에 cosyntropin 또는 metoclopramide로 자극[5-10], 예를 들어 혈장 메타네프린 또는 안드로스텐디온과 같은 대체 바이오마커를 사용하여 부신 정맥과 하대정맥 사이에 스텝업을 하는 등 여러 가지 방법이 제안되었습니다. IVC) 코티솔보다 높음[11], 절차 내 신속 코티솔 분석(IRCA). 후자는 특히 방사선 전문의가 절차에 대한 경험을 쌓는 단계에서 AVS의 성공률을 향상시킬 수 있습니다. 따라서 여러 센터에서 도입 후 이 방법을 채택했으며[12] 일화적인 성공을 보고했지만 물류 문제로 인해 임상 실습에서 IRCA가 널리 사용되지 못했습니다[13].

최근 반정량적 IRCA 키트가 개발되었으며[14], 단순성, 용이성 및 사용 속도로 인해 일상적인 임상 사용에 적합합니다. 그러나 AVS의 선택성 달성 성공률을 개선하기 위한 IRCA 기반 전략을 활용하는 이점은 일본에서 수행된 7개 센터가 포함된 무작위 임상 시험(RCT)에서만 입증되었습니다. AVS에 대한 제한된 경험 [14].

RTC는 실무 지침에서 증거 기반 및 고급 권고 등급의 기초를 나타냅니다. 따라서 우리는 AVS 동안의 IRCA가 이 진단 절차를 일상적으로 수행하는 의뢰 센터에서 사용되는 경우에도 일상적인 AVS 프로토콜에 의해 달성되는 것보다 양측 선택적 AVS 연구의 비율을 향상시킬 수 있다는 가설을 테스트할 계획입니다.

방법 현재 가이드라인에 따라 PA의 외과적 치료를 추구하는 PA의 생화학적 진단을 가진 연속적인 환자를 모집할 것입니다[15]. 이 환자들은 부신 절제술을 받거나 받지 않기 전에 AVS에 강력한 적응증이 있습니다[9]. 유일한 제외 기준은 다음과 같습니다. a) 센터가 연구에 참여하는 것을 거부합니다. b) 환자가 AVS를 받는 것을 거부하는 경우, c) 복강경 부신 절제술에 필요한 전신 마취에 대한 금기 사항; d) 코르티솔 공동 분비 선종. 후자의 기준은 코티솔 유래 선택성 지수(아래 참조)가 선택된 1차 평가변수가 주어지면 이러한 종양을 포함하면 결과에 명백한 교란 편향이 도입될 것이기 때문에 필요합니다[16].

연구 설계 이 전향적 무작위 2군 다기관 연구의 비용과 주요 종점은 아래에 요약되어 있습니다. 무작위화는 SPSSS 통계 패키지에 제공된 특정 알고리즘으로 수행됩니다. 이 연구는 220명의 환자가 모집될 때까지 지속되며 10%의 탈락률 가능성을 고려하여 무작위로 각 군에 배정됩니다. 데이터 수집은 AVIS 연구를 위해 임시로 생성되고 필요에 따라 수정되는 특정 양식을 통해 수행됩니다[17]. 팔 중 하나에 대한 지정은 코드화되고 1차 종점에 대한 데이터 분석은 조사자가 팔 할당에 대해 맹목적으로 수행할 것입니다.

IRCA 암에서는 각 부신 정맥과 IVC에서 동시에 얻은 혈장을 전형적인 코티솔 분석으로 테스트하고 비선택적 결과의 경우 최대 3번의 시도까지 선택적 결과를 얻을 때까지 카테터를 재배치합니다. IRCA-sham 그룹에서는 IVC 혈장만 테스트하고 카테터의 재배치는 수행하지 않습니다.

AVS는 메토클로프라미드 자극 없이 양측 동시 샘플링으로 최근에 기술된 프로토콜에 따라 수행될 것입니다[5]. IRCA는 각 참여 센터에서 진행 중인 절차를 사용하여 수행됩니다. 자체 제작한 제품이나 시판되는 반정량키트(Trust Medical Support Co., Ltd.)를 사용하는 것을 의미합니다. 일본 후쿠오카).

모든 절차는 우수한 임상 관행과 헬싱키 선언에 따르며 연구는 파도바 대학교 윤리 위원회와 필요한 경우 참여 센터의 승인 후 시작됩니다.

1차 종점 선택성은 AVS[9]의 Expert Consensus Statement에 정의된 대로 선택성 지수 > 2.00의 값을 사용하여 양측에서 결정됩니다. 선택성 지수(SI)의 정의는 이미 보고된 바 있습니다[16]. 간단히 말해서 이것은 각 부신 정맥과 신하하 대정맥 혈액의 혈장 코르티솔 농도 사이의 비율입니다. 선택성 지수는 각 센터의 중앙 실험실에서 코티솔 측정을 기반으로 결정됩니다. 품질 관리 목적을 위해 혈장 분취량을 조정 센터의 핵심 실험실에서 메타네프린 및 안드로스텐디온 측정을 위해 헤파리나 및 EDTA에 수집합니다.

샘플 크기 계산 및 통계 분석 정상적인 절차로 AVS에 제출된 100명의 환자(그룹 A)와 IRCA를 사용하여 AVS를 받은 100명의 환자(그룹 B)로 계산한 결과, 이 연구는 그룹 A의 SI가 67%이고 그룹 B의 SI가 85%라고 가정할 때 양측 0.05 유의 수준에서 18%입니다.

토론 현재 무작위배정 임상시험은 높은 등급의 권고와 높은 수준의 근거를 제공하기 위한 최선의 방법론을 수반한다. 따라서 그들은 부신 정맥 샘플링을 통해 PA의 하위 유형으로 불확실성이 여전히 존재하는 새로운 진단 및 치료 전략을 도입하기 위한 불가피한 단계를 나타냅니다.

사실, PA의 하위 유형화 분야에서 무작위 임상 시험인 SPARTACUS의 최근 간행물은 일반적으로 부신 절제술을 위한 합리적인 후보인 PA의 외과적 치료를 추구하는 모든 환자에서 AVS를 수행하라는 내분비 학회 진료 지침 권고에 이의를 제기했습니다. 지침에 따라 마취. 실제로 PA 하위 유형화를 위한 AVS 기반 전략과 컴퓨터 단층 촬영 기반 전략 간에 결과 차이가 없었기 때문에[18], 따라서 모든 PA를 AVS에 제출하기 전에 AVS에 제출할지 여부에 대한 논쟁에 많은 연료를 추가했습니다. 부신 절제술. 이 연구가 널리 비판을 받았고 적절하게 검증되지는 않았지만 현재의 임상 실습에서 AVS의 진단 성능은 AVIS 연구에서 볼 수 있듯이 전 세계적으로 최적이 아님이 명백합니다.

따라서 선택적 AVS 연구의 비율을 개선하기 위한 새로운 전략의 유용성을 입증하기 위한 노력은 RCT 방법론을 활용하여 착수해야 하는 많은 노력을 수반합니다. 따라서 통계적 관점에서 적절하게 검증된 연구는 IRCA가 AVS의 선택성 비율을 증가시킬 수 있는지 여부에 대한 결정적인 답변을 제공할 수 있습니다. 특히 약 18%의 차이를 감지할 수 있을 것으로 예상합니다. 팔 사이의 양측 선택성 비율이 67%에서 85%로 증가했습니다.

지금까지 반정량적 IRCA에 대해 상업적으로 이용 가능한 단일 키트를 사용하는 단 하나의 연구만이 일본에서 AVS의 성공률을 개선하기 위한 이 전략의 유용성을 입증하기 위해 무작위 설계의 사용을 활용했습니다[14]. 불행하게도, 대부분의 모집된 센터와 방사선 전문의는 절차를 수행하는 데 능숙하지 않았으며, 이는 IRCA에서 볼 수 있는 놀라운 이점을 설명할 수 있습니다. 따라서 IRCA의 사용이 AVS 수행에 능숙한 방사선 전문의가 부여된 의뢰 센터와 같은 다른 환경에서 유사한 이점을 제공할 수 있는지 입증해야 합니다. 검증되거나 반증되면 이 가설은 임상 실습에서 IRCA의 광범위한 채택 또는 포기에 영향을 미칠 것입니다.

요약하면, 본 명세서에 기술된 다중 센터 무작위 임상 시험에서 AVS의 성공률을 증가시키기 위한 IRCA의 유용성을 테스트하는 것은 PA의 하위 유형화 분야에서 정보의 중요한 격차를 메울 것으로 예상됩니다. 이 증가된 지식은 궁극적으로 부신 절제술을 위해 PA 환자를 추천하기 위한 주요 테스트로 남아 있는 AVS의 진단 사용을 개선할 것입니다.