Ensaio rápido de cortisol na amostragem de veia adrenal (I-PADUA)

O aldosteronismo primário (AP) é uma forma comum de hipertensão causada pelo excesso de secreção de aldosterona: envolve mais de 11% dos pacientes encaminhados para centros especializados em hipertensão [1], cerca de um quinto daqueles com hipertensão resistente a medicamentos [2] e cerca de 6 % dos pacientes hipertensos atendidos na clínica geral [3].

Acredita-se que a AF cause doença cardiovascular acima do grau de elevação da pressão arterial, o que se traduz em uma alta taxa de eventos cardiovasculares. Essas consequências sinistras podem ser evitadas com um diagnóstico oportuno. Uma vez feito o diagnóstico de PA, a decisão de prosseguir com o tratamento cirúrgico ou médico depende da identificação do subtipo de PA. De fato, a adrenalectomia pode ser necessária em até dois terços dos casos de PA [1], e demonstrou regredir o dano cardiovascular e prevenir eventos CV a longo prazo [4]. Portanto, a identificação da PA seguida da subtipagem envolve etapas fundamentais que podem ser particularmente benéficas em alguns subgrupos de pacientes como aqueles com hipertensão resistente a medicamentos, que apresentam alto risco cardiovascular de PA [2].

A adrenalectomia é indicada apenas quando um excesso de aldosterona lateralizado foi identificado por amostragem da veia adrenal (AVS). Este é um procedimento tecnicamente desafiador porque é difícil colocar a ponta do cateter dentro da pequena e curta veia adrenal direita. As amostras são, portanto, frequentemente obtidas no orifício da veia ou próximo a ele, o que pode levar à diluição dos hormônios adrenais e, portanto, a estudos não seletivos. Infelizmente, a seletividade bilateral de realização foi decepcionantemente baixa, principalmente se altos valores de corte do índice de seletividade forem usados, como mostra o maior estudo já realizado em todo o mundo. Para superar essa limitação, vários métodos foram recentemente propostos, incluindo estimulação com cosintropina ou metoclopramida [5-10], uso de biomarcadores alternativos, como por exemplo, metanefrinas plasmáticas ou androstenediona que apresentam um aumento entre a veia adrenal e a veia cava inferior ( IVC) maior que o cortisol [11] e o ensaio rápido de cortisol intra-procedimento (IRCA). Este último pode melhorar a taxa de sucesso do AVS, particularmente em uma fase em que os radiologistas estão ganhando experiência com o procedimento. Consequentemente, vários centros adotaram essa prática após sua introdução [12] e relataram sucessos anedóticos, mas problemas logísticos impediram o uso generalizado de IRCA na prática clínica [13].

Recentemente, foi desenvolvido um kit para o IRCA semiquantitativo [14], que se presta ao uso clínico de rotina devido à sua simplicidade, facilidade e rapidez de uso. No entanto, as vantagens de explorar uma estratégia baseada em IRCA para melhorar a taxa de sucesso na obtenção da seletividade do AVS foram comprovadas apenas em um ensaio clínico randomizado (RCT) realizado no Japão, que envolveu 7 centros, a maioria dos quais não tinha ou, uma experiência limitada com AVS [14].

Os RTCs representam a base para a classe de recomendações baseadas em evidências e de alto grau nas diretrizes práticas. Portanto, planejamos testar a hipótese de que o IRCA durante o AVS poderia melhorar a taxa de estudos AVS seletivos bilateralmente em relação ao realizado por um protocolo AVS de rotina, mesmo quando usado em centros de referência que realizam rotineiramente esse procedimento diagnóstico.

Métodos Pacientes consecutivos com diagnóstico bioquímico de PA buscando cura cirúrgica da PA serão recrutados para este estudo, de acordo com as diretrizes atuais [15]. Esses pacientes têm uma indicação convincente para AVS antes de serem encaminhados ou não para adrenalectomia [9]. Os únicos critérios de exclusão serão: a) recusa do centro em participar do estudo; b) recusa do paciente à realização da EVA; c) contraindicação à anestesia geral necessária para a adrenalectomia laparoscópica; d) adenoma cosecretor de cortisol. O último critério é necessário porque, dado o índice de seletividade derivado do cortisol (ver abaixo) desfecho primário escolhido, a inclusão desses tumores introduziria um óbvio viés de confusão nos resultados [16].

Desenho do estudo O desembolso deste estudo multicêntrico prospectivo randomizado de dois braços e seu desfecho primário estão resumidos abaixo. A randomização será realizada com um algoritmo específico conforme fornecido no pacote estatístico SPSSS. O estudo durará até que 220 pacientes sejam recrutados e distribuídos aleatoriamente em qualquer um dos braços, considerando a possibilidade de uma taxa de abandono de 10%. A coleta de dados será realizada por meio de formulário específico criado ad hoc para o Estudo AVIS e modificado conforme necessário [17]. A atribuição a qualquer braço será codificada e a análise de dados para o ponto final primário será realizada por investigadores cegamente para a atribuição de braço.

No braço IRCA, o plasma obtido simultaneamente de cada veia adrenal e da VCI será testado com ensaio típico de cortisol e em caso de resultados não seletivos os cateteres serão reposicionados até que resultados seletivos sejam obtidos até um máximo de 3 tentativas. No grupo IRCA-sham apenas o plasma IVC será testado e nenhum reposicionamento do cateter será realizado.

A EVA será realizada de acordo com o protocolo recentemente descrito com amostragem simultânea bilateral, mas sem estimulação com metoclopramida [5]. O IRCA será realizado de acordo com o procedimento em vigor em cada centro participante. Isso implica usar um kit feito internamente ou o kit semiquantitativo disponível comercialmente (Trust Medical Support Co., Ltd. Fukuoka, Japão).

Todos os procedimentos serão de acordo com as boas práticas clínicas e com a Declaração de Helsinque e o estudo será iniciado após a aprovação do Comitê de Ética da Universidade de Pádua e, se necessário, dos centros participantes.

Endpoint primário A seletividade será determinada em ambos os lados usando um valor do índice de seletividade > 2,00 conforme definido em uma Declaração de Consenso de Especialistas da AVS [9]. A definição do índice de seletividade (SI) já foi relatada [16]; resumidamente, é a relação entre a concentração de cortisol plasmático em cada veia adrenal e no sangue da veia cava inferior infrarrenal. O índice de seletividade será determinado com base na dosagem de cortisol no laboratório central de cada centro. Para fins de controle de qualidade, alíquotas de plasma serão coletadas em heparina e EDTA para medição de metanefrina e androstenediona no laboratório central do centro coordenador.

Cálculo do tamanho da amostra e análise estatística Calculamos que com 100 pacientes submetidos a AVS com procedimento normal (Grupo A) e 100 pacientes submetidos a AVS com IRCA (Grupo B), o estudo terá um poder de 82% de detectar uma diferença significativa de 18% a um nível de significância bilateral de 0,05, assumindo que o SI no Grupo A é de 67% e no Grupo B é de 85%.

Discussão Atualmente, os ensaios clínicos randomizados representam a melhor metodologia para fornecer classe de recomendação de alto grau e alto nível de evidência. Portanto, representam um passo inevitável para a introdução de novas estratégias diagnósticas e terapêuticas onde ainda existem incertezas como a subtipagem de PA por meio de amostragem da veia adrenal.

De fato, a recente publicação do SPARTACUS, um ensaio clínico randomizado no campo de uma subtipagem de PA, desafiou a recomendação das diretrizes da Endocrine Society Practice de realizar AVS em todos os pacientes que buscam a cura cirúrgica da PA, que são candidatos razoáveis ​​para adrenalectomia em geral anestesia, de acordo com as diretrizes. Na verdade, não mostrou diferenças de resultado entre uma estratégia baseada em AVS e tomografia computadorizada para subtipagem de PA [18], adicionando assim bastante combustível à controvérsia sobre submeter ou não todos os PA a AVS antes de encaminhá-los para adrenalectomia. Embora o estudo tenha sido amplamente criticado e, além disso, não tenha o poder adequado, é totalmente evidente que, na prática clínica atual, o desempenho diagnóstico da EVA está longe de ser ideal em todo o mundo, conforme mostrado no Estudo AVIS.

Portanto, os esforços destinados a provar a utilidade de novas estratégias para melhorar a taxa de estudos seletivos de AVS representam um esforço muito valioso, que deve ser realizado explorando a metodologia RCT. Esperamos, portanto, que estudos como o aqui descrito, com poder estatístico adequado, possam fornecer uma resposta definitiva à questão de saber se o IRCA pode aumentar a taxa de seletividade do AVS. Especificamente, esperamos ser capazes de detectar uma diferença de cerca de 18%, por ex. de 67% para 85%, na taxa de seletividade bilateral entre os braços.

Até o momento, apenas um estudo usando um único kit disponível comercialmente para IRCA semiquantitativo explorou o uso de um desenho randomizado para provar a utilidade dessa estratégia para melhorar a taxa de sucesso da AVS no Japão [14]. Infelizmente, a maioria dos centros e radiologistas recrutados não eram proficientes na realização do procedimento, o que pode explicar a notável vantagem observada com o IRCA. Portanto, resta demonstrar se o uso do IRCA pode fornecer vantagens semelhantes em diferentes configurações como centros de referência dotados de radiologistas proficientes na realização de AVS. Uma vez verificada, ou refutada, essa hipótese terá impacto na adoção ou abandono generalizado do IRCA na prática clínica.

Em resumo, espera-se que testar a utilidade de um IRCA para aumentar a taxa de sucesso da EVA em um ensaio clínico randomizado multicêntrico como o aqui descrito preencha uma importante lacuna de informações no campo da subtipagem de AP. Esse aumento de conhecimento acabará por melhorar o uso diagnóstico de AVS, que continua sendo o teste chave para encaminhar pacientes com PA para adrenalectomia.