Экспресс-анализ кортизола в образцах вен надпочечников (I-PADUA)

Первичный альдостеронизм (ПА) — распространенная форма артериальной гипертензии, обусловленная избыточной секрецией альдостерона: им страдают более 11% больных, направленных в специализированные гипертензивные центры [1], около пятой части пациентов с лекарственно-резистентной гипертензией [2] и около 6 % больных АГ, наблюдаемых в общей практике [3].

Считается, что ПА вызывает сердечно-сосудистые заболевания, превышающие степень повышения артериального давления, что приводит к высокой частоте сердечно-сосудистых событий. Эти зловещие последствия можно предотвратить при своевременной диагностике. После постановки диагноза ПА решение о продолжении хирургического или медикаментозного лечения зависит от идентификации подтипа ПА. Фактически, адреналэктомия может быть необходима в двух третях случаев ПА [1], и было показано, что она регрессирует сердечно-сосудистые повреждения и предотвращает сердечно-сосудистые события в долгосрочной перспективе [4]. Таким образом, идентификация ПА с последующим подтипированием влечет за собой фундаментальные шаги, которые могут быть особенно полезными в некоторых подгруппах пациентов, таких как пациенты с лекарственно-резистентной АГ, которые имеют высокий сердечно-сосудистый риск ПА [2].

Адреналэктомия показана только после выявления латерального избытка альдостерона с помощью биопсии надпочечниковой вены (AVS). Это технически сложная процедура, потому что размещение кончика катетера в крошечной и короткой правой надпочечниковой вене затруднено. Поэтому образцы часто берут из устья вены или вблизи него, что может привести к разбавлению гормонов надпочечников и, таким образом, к неселективным исследованиям. К сожалению, достигаемая двусторонняя селективность была разочаровывающе низкой, особенно если используются высокие пороговые значения индекса селективности, как показало крупнейшее исследование, когда-либо проводившееся во всем мире. Для преодоления этого ограничения недавно было предложено несколько методов, в том числе стимуляция косинтропином или метоклопрамидом [5-10], использование альтернативных биомаркеров, таких как, например, метанефрины плазмы или андростендион, которые имеют ступенчатое действие между надпочечниковой и нижней полой веной. IVC) выше, чем кортизола [11], и интрапроцедурный экспресс-анализ кортизола (IRCA). Последнее может повысить вероятность успеха AVS, особенно на этапе, когда радиологи набираются опыта в этой процедуре. Соответственно, несколько центров переняли эту практику после ее введения [12] и сообщили об отдельных успехах, но логистические проблемы помешали широкому использованию IRCA в клинической практике [13].

Недавно был разработан набор для полуколичественного IRCA [14], который подходит для рутинного клинического использования благодаря простоте, легкости и скорости использования. Тем не менее, преимущества использования стратегии, основанной на IRCA, для повышения уровня успеха в достижении селективности AVS были доказаны только в одном рандомизированном клиническом исследовании (РКИ), проведенном в Японии, в котором участвовали 7 центров, большинство из которых не имели или не имели ограниченный опыт применения АВС [14].

RTC представляют собой основу для основанных на фактических данных и высококачественных рекомендаций в практических рекомендациях. Таким образом, мы планируем проверить гипотезу о том, что ИККА во время АВС может повысить частоту билатерально-селективных исследований АВС по сравнению с обычным протоколом АВС, даже при использовании в специализированных центрах, которые рутинно выполняют эту диагностическую процедуру.

Методы. Пациенты с биохимическим диагнозом ПА, нуждающиеся в хирургическом лечении ПА, будут набраны для этого исследования в соответствии с текущими рекомендациями [15]. Эти пациенты имеют убедительные показания к AVS перед направлением или отказом от адреналэктомии [9]. Единственными критериями исключения будут: а) отказ центра от участия в исследовании; б) отказ больного от проведения АВС, в) противопоказания к общей анестезии, необходимой при лапароскопической адреналэктомии; г) кортизолкосекретирующая аденома. Последний критерий необходим, потому что, учитывая индекс селективности кортизола (см. ниже), выбранную первичную конечную точку, включение этих опухолей внесло бы очевидную искажающую ошибку в результаты [16].

Дизайн исследования Затраты на это проспективное рандомизированное многоцентровое исследование с двумя группами и его первичная конечная точка приведены ниже. Рандомизация будет выполняться с использованием специального алгоритма, предусмотренного в статистическом пакете SPSSS. Исследование продлится до тех пор, пока 220 пациентов не будут набраны и случайным образом распределены в любую группу с учетом возможности 10% отсева. Сбор данных будет осуществляться с помощью специальной формы, созданной специально для исследования AVIS и модифицированной по мере необходимости [17]. Назначение любой группе будет закодировано, и анализ данных для первичной конечной точки будет выполняться исследователями вслепую для назначения группы.

В группе IRCA плазма, полученная одновременно из каждой надпочечниковой вены и НПВ, будет протестирована с помощью типичного анализа кортизола, и в случае неселективных результатов катетеры будут перемещены до тех пор, пока не будут получены селективные результаты, максимум до 3 попыток. В группе с имитацией IRCA будет тестироваться только плазма НПВ, и не будет производиться репозиция катетера.

AVS будет проводиться в соответствии с недавно описанным протоколом с двусторонним одновременным отбором проб, но без стимуляции метоклопрамидом [5]. IRCA будет проводиться с использованием процедуры, существующей в каждом участвующем центре. Это подразумевает использование собственного или имеющегося в продаже набора для полуколичественного анализа (Trust Medical Support Co., Ltd. Фукуока, Япония).

Все процедуры будут проводиться в соответствии с передовой клинической практикой и Хельсинкской декларацией, а исследование начнется после одобрения Этическим комитетом Падуанского университета и, при необходимости, участвующих центров.

Первичная конечная точка Селективность будет определяться с обеих сторон с использованием значения индекса селективности > 2,00, как определено в Заявлении о консенсусе экспертов AVS [9]. Определение индекса селективности (SI) уже сообщалось [16]; вкратце, это соотношение между концентрацией кортизола в плазме в каждой надпочечниковой вене и в инфраренальной крови нижней полой вены. Индекс селективности будет определяться на основе измерения кортизола в центральной лаборатории каждого центра. В целях контроля качества аликвоты плазмы будут собраны в гепарине и ЭДТА для измерения метанефрина и андростендиона в основной лаборатории координационного центра.

Расчет размера выборки и статистический анализ Мы подсчитали, что при 100 пациентах, перенесших АВС с обычной процедурой (группа А), и 100 пациентах, перенесших АВС с ИРХА (группа В), исследование будет иметь 82%-ную мощность обнаружения значимой разницы 18 % при двустороннем уровне значимости 0,05, при условии, что SI в группе A составляет 67 %, а в группе B — 85 %.

Обсуждение В настоящее время рандомизированные клинические испытания включают наилучшую методологию для обеспечения высокого класса рекомендаций и высокого уровня доказательности. Следовательно, они представляют собой неизбежный шаг для внедрения новых диагностических и терапевтических стратегий, где все еще существуют неопределенности, такие как определение подтипа ПА с помощью биопсии надпочечников.

Фактически, недавняя публикация SPARTACUS, рандомизированного клинического исследования в области подтипа ПА, поставила под сомнение рекомендацию Практического руководства эндокринного общества выполнять АВС всем пациентам, нуждающимся в хирургическом лечении ПА, которые являются разумными кандидатами на адреналэктомию в целом. анестезия согласно инструкции. На самом деле, он не показал различий в результатах между стратегиями субтипирования ЛА, основанными на AVS и на основе компьютерной томографии [18], что подлило масла в полемику о том, следует ли отправлять все PA в AVS, прежде чем направлять их на исследование. адреналэктомия. Хотя исследование подверглось широкой критике и, кроме того, не имело достаточной мощности, совершенно очевидно, что в современной клинической практике диагностическая эффективность АВС во всем мире далека от оптимальной, как показано в исследовании AVIS.

Следовательно, усилия, направленные на доказательство полезности новых стратегий для повышения частоты выборочных исследований AVS, влекут за собой очень ценные усилия, которые должны быть предприняты с использованием методологии РКИ. Поэтому мы ожидаем, что исследования, описанные здесь, имеющие адекватную статистическую мощность, могут дать окончательный ответ на вопрос о том, может ли IRCA повысить уровень селективности AVS. В частности, мы ожидаем, что сможем обнаружить разницу примерно в 18%, т.е. от 67% до 85%, по показателю двусторонней селективности между руками.

На сегодняшний день только в одном исследовании с использованием одного имеющегося в продаже набора для полуколичественного IRCA использовался рандомизированный дизайн, чтобы доказать полезность этой стратегии для повышения показателя успеха AVS в Японии [14]. К сожалению, большинство нанятых центров и рентгенологов не обладали навыками выполнения процедуры, что может объяснить значительное преимущество IRCA. Следовательно, еще предстоит продемонстрировать, может ли использование IRCA обеспечить такие же преимущества в различных условиях, что и центры направления, в которых работают радиологи, имеющие опыт проведения AVS. После подтверждения или опровержения эта гипотеза повлияет на широкое внедрение или отказ от IRCA в клинической практике.

Таким образом, ожидается, что проверка полезности IRCA для повышения вероятности успеха AVS в многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании, описанном здесь, заполнит важный пробел в информации в области подтипирования PA. Эти расширенные знания в конечном итоге улучшат диагностическое использование AVS, которые остаются ключевым тестом для направления пациентов с PA на адреналэктомию.