Nopea kortisolimääritys lisämunuaisen laskimonäytteenotossa (I-PADUA)

Primaarinen aldosteronismi (PA) on yleinen verenpainetaudin muoto, joka johtuu aldosteronin liiallisesta erityksestä: sitä esiintyy yli 11 %:lla potilaista, jotka on lähetetty erikoistuneille hypertensiokeskuksiin [1], noin viidesosalle potilaista, joilla on lääkeresistentti hypertensio [2] ja noin 6. % yleislääkärissä havaituista verenpainepotilaista [3].

PA:n katsotaan aiheuttavan sydän- ja verisuonitauteja, jotka ylittävät verenpaineen kohoamisen asteen, mikä johtaa korkeaan kardiovaskulaaristen tapahtumien määrään. Nämä pahaenteiset seuraukset voidaan estää oikea-aikaisella diagnoosilla. Kun PA-diagnoosi on tehty, päätös jatkaa kirurgista tai lääketieteellistä hoitoa riippuu PA-alatyypin tunnistamisesta. Itse asiassa lisämunuaisen poisto voi olla tarpeen jopa kahdessa kolmasosassa PA-tapauksista [1], ja sen on osoitettu korjaavan sydän- ja verisuonivaurioita ja ehkäisevän sydän- ja verisuonitapahtumia pitkällä aikavälillä [4]. Siksi PA:n tunnistaminen, jota seuraa alatyypitys, sisältää perustavanlaatuisia vaiheita, jotka voivat olla erityisen hyödyllisiä joissakin potilasalaryhmissä, kuten lääkeresistenttiä verenpainetautia sairastavilla potilailla, joilla on korkea kardiovaskulaarinen PA-riski [2].

Lisämunuaisen poisto on tarkoitettu vain, kun sivuttaisaldosteronin ylimäärä on tunnistettu lisämunuaisen laskimonäytteenoton (AVS) avulla. Tämä on teknisesti haastava toimenpide, koska katetrin kärjen asettaminen pieneen ja lyhyeen oikeanpuoleiseen lisämunuaisen laskimoon on vaikeaa. Siksi näytteet otetaan usein suonen aukosta tai sen läheltä, mikä voi johtaa lisämunuaisten hormonien laimenemiseen ja siten ei-selektiivisiin tutkimuksiin. Valitettavasti saavutuksen kahdenvälinen selektiivisyys oli pettymysttävän alhainen, varsinkin jos käytetään selektiivisyysindeksin korkeita raja-arvoja, kuten suurin maailmanlaajuisesti koskaan tehty tutkimus osoittaa. Tämän rajoituksen voittamiseksi on äskettäin ehdotettu useita menetelmiä, mukaan lukien stimulaatio kosyntropiinilla tai metoklopramidilla [5-10], vaihtoehtoisten biomarkkerien käyttö, kuten esimerkiksi plasman metanefriinit tai androsteenidioni, joilla on lisämunuaislaskimon ja alemman onttolaskimon välissä. IVC) korkeampi kuin kortisoli [11] ja toimenpiteen sisäinen nopea kortisolimääritys (IRCA). Jälkimmäinen voi parantaa AVS:n onnistumisastetta, erityisesti vaiheessa, jolloin radiologit saavat kokemusta toimenpiteestä. Näin ollen useat keskukset ovat ottaneet tämän käytännön käyttöön sen käyttöönoton jälkeen [12] ja raportoineet anekdoottisista onnistumisista, mutta logistiset ongelmat ovat estäneet IRCA:n laajan käytön kliinisissä toimissa [13].

Hiljattain on kehitetty puolikvantitatiivisen IRCA:n sarja [14], joka soveltuu rutiininomaiseen kliiniseen käyttöön yksinkertaisuutensa, helppokäyttöisyytensä ja -nopeudensa ansiosta. Silti IRCA-pohjaisen strategian hyödyt AVS:n selektiivisyyden saavuttamisen onnistumisasteen parantamiseksi on todistettu vain yhdessä Japanissa tehdyssä satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa (RCT), johon osallistui 7 keskusta, joista useimmissa ei ollut lainkaan tai rajallinen kokemus AVS:stä [14].

RTC:t muodostavat pohjan näyttöön perustuville ja korkeatasoisille suosituksille käytännön ohjeissa. Siksi aiomme testata hypoteesia, jonka mukaan IRCA AVS:n aikana voisi parantaa kahdenvälisesti selektiivisten AVS-tutkimusten määrää verrattuna rutiininomaisella AVS-protokollalla saavutettuun, vaikka sitä käytetään lähetekeskuksissa, jotka suorittavat rutiininomaisesti tämän diagnostisen toimenpiteen.

Menetelmät Peräkkäiset potilaat, joilla on biokemiallinen PA-diagnoosi ja jotka etsivät PA:n kirurgista hoitoa, rekrytoidaan tähän tutkimukseen nykyisten ohjeiden mukaisesti [15]. Näillä potilailla on pakottava indikaatio AVS-hoitoon ennen kuin heidät lähetetään lisämunuaisen poistoon tai ei [9]. Ainoat poissulkemiskriteerit ovat: a) keskuksen kieltäytyminen osallistumasta tutkimukseen; b) potilaan kieltäytyminen AVS:stä, c) vasta-aiheet laparoskooppiseen lisämunuaisten poistoon vaadittavalle yleisanestesialle; d) kortisolia erittävä adenooma. Jälkimmäinen kriteeri on välttämätön, koska valitun kortisoliperäisen selektiivisyysindeksin (katso alla) ensisijaisen päätepisteen vuoksi näiden kasvainten sisällyttäminen johtaisi ilmeiseen hämmentävään harhaan tuloksiin [16].

Tutkimuksen suunnittelu Tämän prospektiivisen satunnaistetun kaksihaaraisen monikeskustutkimuksen kustannukset ja sen ensisijainen päätetapahtuma on esitetty alla. Satunnaistaminen suoritetaan tietyllä algoritmilla SPSSS-tilastopaketin mukaisesti. Tutkimus kestää, kunnes 220 potilasta rekrytoidaan ja jaetaan satunnaisesti jompaankumpaan haaraan ottaen huomioon 10 %:n keskeyttämisprosentin mahdollisuus. Tiedonkeruu suoritetaan erityisellä lomakkeella, joka on luotu ad hoc AVIS-tutkimusta varten ja jota muutetaan tarvittaessa [17]. Määritys jommallekummalle haaralle koodataan, ja tutkijat suorittavat data-analyysin ensisijaiselle päätepisteelle sokeasti käsivarren määrittämiseen.

IRCA-haarassa kummastakin lisämunuaislaskimosta ja IVC:stä samanaikaisesti saatu plasma testataan tyypillisellä kortisolimäärityksellä, ja jos tulokset eivät ole selektiivisiä, katetrit sijoitetaan uudelleen, kunnes saadaan selektiivisiä tuloksia enintään 3 yritykseen asti. IRCA-huijausryhmässä testataan vain IVC-plasma, eikä katetrin uudelleensijoitusta tehdä.

AVS suoritetaan äskettäin kuvatun protokollan mukaisesti kahdenvälisesti samanaikaisella näytteenotolla, mutta ilman metoklopramidistimulaatiota [5]. IRCA suoritetaan kussakin osallistuvassa keskuksessa meneillään olevan menettelyn mukaisesti. Tämä tarkoittaa joko itse tehdyn tai kaupallisesti saatavan puolikvantitatiivisen pakkauksen käyttöä (Trust Medical Support Co., Ltd. Fukuoka, Japani).

Kaikki toimenpiteet ovat hyvän kliinisen käytännön ja Helsingin julistuksen mukaisia ​​ja tutkimus aloitetaan Padovan yliopiston eettisen toimikunnan ja tarvittaessa osallistuvien keskusten hyväksynnän jälkeen.

Ensisijainen päätepiste Selektiivisyys määritetään molemmin puolin käyttämällä selektiivisyysindeksin arvoa > 2,00, kuten on määritelty AVS:n asiantuntijalausunnossa [9]. Selektiivisyysindeksin (SI) määritelmä on jo raportoitu [16]; lyhyesti sanottuna tämä on suhde plasman kortisolipitoisuuden välillä kussakin lisämunuaisen laskimossa ja inframunuaisen alemman onttolaskimon veressä. Selektiivisyysindeksi määritetään kunkin keskuksen keskuslaboratoriossa tehtyjen kortisolin mittausten perusteella. Laadunvalvontatarkoituksiin kerätään plasmaeriä hepariinissa ja EDTA:ssa metanefriinin ja androsteenidionin mittausta varten koordinointikeskuksen ydinlaboratoriossa.

Otoskoon laskeminen ja tilastollinen analyysi Olemme laskeneet, että kun 100 potilasta on saatettu AVS:ään normaalilla toimenpiteellä (ryhmä A) ja 100 potilaalla, joille tehdään AVS IRCA:lla (ryhmä B), tutkimuksella on 82 %:n teho havaita merkittävä ero 18 % kaksipuolisella 0,05 merkitsevyystasolla olettaen, että SI ryhmässä A on 67 % ja ryhmän B 85 %.

Keskustelu Tällä hetkellä satunnaistetut kliiniset tutkimukset sisältävät parhaan menetelmän korkealaatuisen suositusluokan ja korkean todistusaineiston tarjoamiseksi. Siksi ne edustavat väistämätöntä askelta uusien diagnostisten ja terapeuttisten strategioiden käyttöönotossa, joissa on edelleen epävarmuutta PA:n alatyypeistä lisämunuaisen laskimonäytteenoton avulla.

Itse asiassa äskettäinen SPARTACUS-julkaisu, satunnaistettu kliininen tutkimus PA:n alatyypeistä, on kyseenalaistanut Endokriiniyhdistyksen toimintaohjeiden suosituksen AVS:n suorittamisesta kaikille potilaille, jotka hakevat PA:n kirurgista hoitoa ja jotka ovat yleisesti ottaen kohtuullinen ehdokas lisämunuaisten poistoon. anestesia ohjeiden mukaan. Itse asiassa se ei osoittanut tuloseroja AVS- ja tietokonetomografiaan perustuvan PA-alatyypin strategian välillä [18], mikä lisäsi paljon polttoainetta kiistaan ​​siitä, toimitetaanko kaikki PA: lle vai ei, ennen kuin ne lähetettiin lisämunuaisten poisto. Vaikka tutkimusta kritisoitiin laajasti ja lisäksi se ei ollut riittävän tehokas, on täysin selvää, että nykyisessä kliinisessä käytännössä AVS:n diagnostinen suorituskyky on kaukana optimaalisesta maailmanlaajuisesti, kuten AVIS-tutkimuksessa osoitetaan.

Siten pyrkimykset todistaa uusien strategioiden hyödyllisyys valikoivan AVS-tutkimusten nopeuden parantamiseksi edellyttävät paljon vaivan arvoista työtä, joka tulisi tehdä hyödyntämällä RCT-metodologiaa. Siksi odotamme, että tässä kuvatut tutkimukset, joilla on riittävästi tehoa tilastollisesta näkökulmasta, voivat antaa lopullisen vastauksen kysymykseen siitä, voiko IRCA lisätä AVS:n selektiivisyyttä. Erityisesti odotamme pystyvämme havaitsemaan noin 18 %:n eron, esim. 67 %:sta 85 %:iin aseiden välisen kahdenvälisen selektiivisyyden suhteen.

Tähän mennessä vain yhdessä tutkimuksessa, jossa on käytetty yhtä kaupallisesti saatavilla olevaa semikvantitatiivisen IRCA:n sarjaa, on hyödynnetty satunnaistettua suunnittelua osoittaakseen tämän strategian hyödyllisyyden AVS:n onnistumisasteen parantamisessa Japanissa [14]. Valitettavasti useimmat rekrytoidut keskukset ja radiologit eivät olleet taitavia suorittamaan toimenpidettä, mikä saattaa selittää IRCA:n huomattavan edun. Näin ollen on vielä osoitettava, voiko IRCA:n käyttö tarjota samanlaisia ​​etuja eri ympäristöissä kuin lähetekeskukset, joissa on AVS:n suorittamiseen taitavia radiologeja. Kun tämä hypoteesi on vahvistettu tai kumottu, sillä on vaikutusta IRCA:n laajaan käyttöön tai hylkäämiseen kliinisessä käytännössä.

Yhteenvetona voidaan todeta, että IRCA:n käyttökelpoisuuden testaamisen AVS:n onnistumisasteen lisäämiseksi monikeskusisessa satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa tässä kuvatun kaltaisen odotetaan täyttävän tärkeän tietovajeen PA:n alatyypityksen alalla. Tämä lisääntynyt tietämys parantaa viime kädessä AVS:n diagnostista käyttöä, joka on edelleen keskeinen testi PA-potilaiden ohjauksessa lisämunuaisen poistoon.