Dosage rapide du cortisol dans l'échantillonnage des veines surrénales (I-PADUA)

L'hyperaldostéronisme primaire (AP) est une forme courante d'hypertension causée par un excès de sécrétion d'aldostérone : il concerne plus de 11 % des patients référés dans des centres spécialisés dans l'hypertension [1], environ un cinquième de ceux souffrant d'hypertension résistante aux médicaments [2] et environ 6 % % des patients hypertendus vus en médecine générale [3].

L'AP est considérée comme provoquant des maladies cardiovasculaires dépassant le degré d'élévation de la pression artérielle, ce qui se traduit par un taux élevé d'événements cardiovasculaires. Ces conséquences inquiétantes peuvent être évitées grâce à un diagnostic rapide. Une fois le diagnostic d'AP posé, la décision de poursuivre le traitement chirurgical ou médical dépend de l'identification du sous-type d'AP. En fait, la surrénalectomie peut être nécessaire dans jusqu'à deux tiers des cas d'AP [1], et il a été démontré qu'elle régresse les dommages cardiovasculaires et prévient les événements CV à long terme [4]. Par conséquent, l'identification de l'AP suivie du sous-typage implique des étapes fondamentales qui peuvent être particulièrement bénéfiques dans certains sous-groupes de patients comme ceux souffrant d'hypertension résistante aux médicaments, qui présentent un risque cardiovasculaire élevé d'AP [2].

La surrénalectomie n'est indiquée qu'une fois qu'un excès d'aldostérone latéralisé a été identifié par prélèvement de veine surrénalienne (AVS). Il s'agit d'une procédure techniquement difficile car il est difficile de placer l'extrémité du cathéter dans la minuscule et courte veine surrénalienne droite. Les échantillons sont donc souvent prélevés au niveau ou à proximité de l'orifice de la veine, ce qui peut conduire à une dilution des hormones surrénales, et donc à des études non sélectives. Malheureusement, la sélectivité bilatérale des réalisations était décevante, en particulier si des valeurs seuil élevées de l'indice de sélectivité sont utilisées, comme le montre la plus grande étude jamais réalisée dans le monde. Pour pallier cette limitation, plusieurs méthodes ont récemment été proposées, notamment la stimulation par la cosyntropine ou le métoclopramide [5-10], l'utilisation de biomarqueurs alternatifs, comme par exemple les métanéphrines plasmatiques ou l'androstènedione qui présentent un échelon entre la veine surrénale et la veine cave inférieure ( IVC) plus élevé que le cortisol [11], et le dosage intra-procédural rapide du cortisol (IRCA). Ce dernier peut améliorer le taux de réussite de l'AVS, en particulier à un stade où les radiologues acquièrent de l'expérience avec la procédure. En conséquence, plusieurs centres ont adopté cette pratique après son introduction [12] et ont rapporté des succès anecdotiques, mais des problèmes logistiques ont empêché l'utilisation généralisée de l'IRCA dans la pratique clinique [13].

Récemment, un kit pour l'IRCA semi-quantitatif a été développé [14], qui se prête à une utilisation clinique de routine en raison de sa simplicité, de sa facilité et de sa rapidité d'utilisation. Pourtant, les avantages d'exploiter une stratégie basée sur l'IRCA pour améliorer le taux de réussite dans l'obtention de la sélectivité de l'AVS n'ont été prouvés que dans un essai clinique randomisé (ECR) réalisé au Japon, qui impliquait 7 centres, dont la plupart n'avaient pas ou, une expérience limitée avec AVS [14].

Les RTC représentent la base d'une classe de recommandations fondées sur des données probantes et de haut niveau dans les lignes directrices de pratique. Par conséquent, nous prévoyons de tester l'hypothèse selon laquelle l'IRCA pendant l'AVS pourrait améliorer le taux d'études AVS sélectives bilatérales par rapport à celui réalisé par un protocole AVS de routine, même lorsqu'il est utilisé dans des centres de référence qui effectuent régulièrement cette procédure de diagnostic.

Méthodes Des patients consécutifs avec un diagnostic biochimique d'AP cherchant une cure chirurgicale de l'AP seront recrutés pour cette étude, selon les directives actuelles [15]. Ces patients ont une indication impérative à l'AVS avant d'être adressés ou non pour une surrénalectomie [9]. Les seuls critères d'exclusion seront : a) le refus du centre de participer à l'étude ; b) refus du patient de se soumettre à l'AVS, c) contre-indications à l'anesthésie générale nécessaire à la surrénalectomie laparoscopique ; d) adénome co-sécrétant du cortisol. Ce dernier critère est nécessaire car, compte tenu de l'indice de sélectivité dérivé du cortisol (voir ci-dessous) critère principal retenu, l'inclusion de ces tumeurs introduirait un biais de confusion évident sur les résultats [16].

Conception de l'étude Les dépenses de cette étude multicentrique prospective randomisée à deux bras et son critère d'évaluation principal sont résumés ci-dessous. La randomisation sera effectuée avec un algorithme spécifique tel que fourni dans le package statistique SPSSS. L'étude durera jusqu'à ce que 220 patients soient recrutés et assignés au hasard à l'un ou l'autre des bras en tenant compte de la possibilité d'un taux d'abandon de 10 %. La collecte des données sera effectuée au moyen d'un formulaire spécifique créé ad hoc pour l'étude AVIS et modifié si nécessaire [17]. L'affectation à l'un ou l'autre des bras sera codée et l'analyse des données pour le critère d'évaluation principal sera effectuée par les enquêteurs en aveugle à l'affectation des bras.

Dans le bras IRCA, le plasma obtenu simultanément de chaque veine surrénalienne et de la VCI sera testé avec un dosage de cortisol typique et en cas de résultats non sélectifs, les cathéters seront repositionnés jusqu'à ce que des résultats sélectifs soient obtenus jusqu'à un maximum de 3 tentatives. Dans le groupe IRCA-simulation, seul le plasma IVC sera testé et aucun repositionnement de cathéter ne sera entrepris.

L'AVS sera réalisée selon le protocole récemment décrit avec un prélèvement bilatéral simultané mais sans stimulation par le métoclopramide [5]. L'IRCA sera réalisée selon la procédure en vigueur dans chaque centre participant. Cela implique d'utiliser soit un kit fabriqué en interne, soit le kit semi-quantitatif disponible dans le commerce (Trust Medical Support Co., Ltd. Fukuoka, Japon).

Toutes les procédures seront conformes aux bonnes pratiques cliniques et à la Déclaration d'Helsinki et l'étude débutera après l'approbation du comité d'éthique de l'Université de Padoue et, si nécessaire, des centres participants.

Critère principal La sélectivité sera déterminée des deux côtés en utilisant une valeur de l'indice de sélectivité > 2,00 tel que défini dans une déclaration de consensus d'experts de l'AVS [9]. La définition de l'indice de sélectivité (SI) a déjà été rapportée [16] ; en bref, il s'agit du rapport entre la concentration plasmatique de cortisol dans chaque veine surrénale et dans le sang de la veine cave inférieure sous-rénale. L'indice de sélectivité sera déterminé en fonction de la mesure du cortisol au laboratoire central de chaque centre. À des fins de contrôle de la qualité, des aliquotes de plasma seront prélevées dans de l'héparine et de l'EDTA pour la mesure de la métanéphrine et de l'androstènedione dans le laboratoire central du centre de coordination.

Calcul de la taille de l'échantillon et analyse statistique Nous avons calculé qu'avec 100 patients soumis à l'AVS avec une procédure normale (Groupe A) et 100 patients subissant l'AVS avec IRCA (Groupe B), l'étude aura une puissance de 82 % pour détecter une différence significative de 18 % à un niveau de signification bilatéral de 0,05, en supposant que l'IS dans le groupe A est de 67 % et dans le groupe B de 85 %.

Discussion Actuellement, les essais cliniques randomisés impliquent la meilleure méthodologie pour fournir une classe de recommandation de haut niveau et un haut niveau de preuve. Par conséquent, ils représentent une étape inévitable pour introduire de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques là où des incertitudes existent encore comme le sous-typage de l'AP au moyen d'un prélèvement de veine surrénalienne.

En fait, la récente publication de SPARTACUS, un essai clinique randomisé dans le domaine d'un sous-typage de l'AP, a remis en question la recommandation des directives de pratique de l'Endocrine Society d'effectuer l'AVS chez tous les patients cherchant une cure chirurgicale de l'AP, qui sont des candidats raisonnables pour la surrénalectomie en général. anesthésie, selon les directives. En fait, il n'a montré aucune différence de résultat entre une stratégie basée sur l'AVS et une stratégie basée sur la tomodensitométrie pour le sous-typage de l'AP [18], ajoutant ainsi beaucoup de carburant à la controverse sur l'opportunité de soumettre ou non tous les AP à l'AVS avant de les référer pour surrénalectomie. Bien que l'étude ait été largement critiquée et, de plus, n'ait pas été suffisamment puissante, il est tout à fait évident que dans la pratique clinique actuelle, les performances diagnostiques de l'AVS sont loin d'être optimales dans le monde, comme le montre l'étude AVIS.

Par conséquent, les efforts visant à prouver l'utilité de nouvelles stratégies pour améliorer le taux d'études AVS sélectives impliquent un effort très valable, qui devrait être entrepris en exploitant la méthodologie RCT. Nous nous attendons donc à ce que des études, comme celle décrite ici, étant suffisamment puissantes du point de vue statistique, puissent fournir une réponse définitive à la question de savoir si l'IRCA peut augmenter le taux de sélectivité de l'AVS. Plus précisément, nous nous attendons à pouvoir détecter une différence d'environ 18 %, par ex. de 67% à 85%, dans le taux de sélectivité bilatérale entre les bras.

À ce jour, une seule étude utilisant un seul kit disponible dans le commerce pour l'IRCA semi-quantitatif a exploité l'utilisation d'une conception randomisée pour prouver l'utilité de cette stratégie pour améliorer le taux de réussite de l'AVS au Japon [14]. Malheureusement, la plupart des centres et des radiologues recrutés n'étaient pas compétents dans l'exécution de la procédure, ce qui pourrait expliquer l'avantage remarquable observé avec l'IRCA. Par conséquent, il reste à démontrer si l'utilisation de l'IRCA peut offrir des avantages similaires dans différents contextes que les centres de référence dotés de radiologues compétents dans la pratique de l'AVS. Une fois vérifiée ou réfutée, cette hypothèse aura un impact sur l'adoption généralisée ou l'abandon de l'IRCA dans la pratique clinique.

En résumé, tester l'utilité d'un IRCA pour augmenter le taux de réussite de l'AVS dans un essai clinique randomisé multicentrique tel que celui décrit ici devrait combler une importante lacune d'information dans le domaine du sous-typage de l'AP. Cette connaissance accrue améliorera à terme l'utilisation diagnostique de l'AVS, qui reste le test clé pour orienter les patients AP vers une surrénalectomie.