肾上腺静脉取样中的快速皮质醇测定 (I-PADUA)

原发性醛固酮增多症 (Primary aldosteronism, PA) 是一种常见的高血压，由醛固酮分泌过多引起：它涉及超过 11% 的转诊至专业高血压中心的患者 [1]，约五分之一的耐药性高血压患者 [2] 和约 6在一般实践中看到的高血压患者的百分比 [3]。

PA 被认为会导致超过血压升高程度的心血管疾病，这会转化为心血管事件的高发生率。 及时诊断可以避免这些不祥的后果。 一旦做出 PA 的诊断，进一步进行手术或药物治疗的决定取决于 PA 亚型的鉴定。 事实上，肾上腺切除术在多达三分之二的 PA 病例中可能是必要的 [1]，并且长期显示可以消退心血管损伤并预防 CV 事件 [4]。 因此，识别 PA 然后进行亚型分类需要一些基本步骤，这些步骤可能对某些患者亚组特别有益，例如那些患有 PA 心血管疾病风险较高的耐药性高血压患者 [2]。

只有在通过肾上腺静脉取样 (AVS) 确定侧向醛固酮过多时才需要进行肾上腺切除术。 这是一个技术上具有挑战性的过程，因为将导管尖端放置在细小而短的右肾上腺静脉内很困难。 因此，样本通常取自静脉口或其附近，这会导致肾上腺激素的稀释，从而导致非选择性研究。 不幸的是，成就双边选择性低得令人失望，特别是如果使用选择性指数的高截止值，如世界范围内进行的最大规模研究所示。 为了克服这一局限性，最近提出了几种方法，包括用促肾上腺素或甲氧氯普胺刺激 [5-10]，使用替代生物标志物，例如，血浆变肾上腺素或雄烯二酮，它们在肾上腺静脉和下腔静脉之间有递增作用。 IVC) 高于皮质醇 [11]，以及术中快速皮质醇测定 (IRCA)。 后者可以提高 AVS 的成功率，特别是在放射科医生正在获得该程序经验的阶段。 因此，一些中心在引入后采用了这种做法 [12] 并报告了成功案例，但后勤问题阻碍了 IRCA 在临床实践中的广泛使用 [13]。

最近开发了一种用于半定量 IRCA 的试剂盒 [14]，由于其简单、易用和使用速度，适合常规临床使用。 然而，利用基于 IRCA 的策略提高实现 AVS 选择性的成功率的优势仅在日本进行的一项随机临床试验 (RCT) 中得到证实，该试验涉及 7 个中心，其中大部分没有或， AVS 的经验有限 [14]。

RTC 代表了实践指南中基于证据的高级建议类别的基础。 因此，我们计划检验这样一个假设，即即使在常规执行此诊断程序的转诊中心使用时，AVS 期间的 IRCA 可以提高双边选择性 AVS 研究的比率，而不是通过常规 AVS 协议完成的研究。

方法 根据现行指南 [15]，本研究将招募连续生化诊断为 PA 并寻求手术治愈 PA 的患者。 这些患者在被转诊或不进行肾上腺切除术之前有一个令人信服的 AVS 指征 [9]。 唯一的排除标准是： a) 中心拒绝参与研究； b) 患者拒绝接受 AVS，c) 腹腔镜肾上腺切除术所需全身麻醉的禁忌症； d) 皮质醇共分泌腺瘤。 后一个标准是必要的，因为考虑到皮质醇衍生的选择性指数（见下文）选择的主要终点，包括这些肿瘤会对结果产生明显的混杂偏倚 [16]。

研究设计 这项前瞻性随机双臂多中心研究的费用及其主要终点总结如下。 将使用 SPSSS 统计包中提供的特定算法进行随机化。 考虑到 10% 的退出率的可能性，该研究将持续到招募 220 名患者并随机分配到任一组。 数据收集将通过专门为 AVIS 研究创建并根据需要进行修改的特定表格进行 [17]。 将对任一组的分配进行编码，主要终点的数据分析将由研究人员盲目地进行组分配。

在 IRCA 组中，同时从每个肾上腺静脉和 IVC 获得的血浆将使用典型的皮质醇测定进行测试，如果出现非选择性结果，导管将重新定位，直到获得选择性结果，最多尝试 3 次。 在 IRCA-sham 组中，将仅测试 IVC 血浆，并且不会进行导管的重新定位。

AVS 将根据最近描述的双侧同时采样但没有甲氧氯普胺刺激的方案进行 [5]。 IRCA 将使用每个参与中心正在进行的程序进行。 这意味着使用内部制造的或市售的半定量试剂盒（Trust Medical Support Co., Ltd. 日本福冈）。

所有程序都将根据良好的临床实践和赫尔辛基宣言进行，研究将在帕多瓦大学伦理委员会批准后开始，如有必要，还包括参与中心。

主要终点选择性将通过使用 AVS 专家共识声明中定义的 > 2.00 的选择性指数值来确定双方 [9]。 选择性指数（SI）的定义已有报道[16]；简而言之，这是每个肾上腺静脉和肾下下腔静脉血液中血浆皮质醇浓度之间的比率。 选择性指标将根据各中心中心实验室对皮质醇的测定来确定。 出于质量控制目的，血浆等分试样将收集在肝素和 EDTA 中，用于协调中心核心实验室的变肾上腺素和雄烯二酮测量。

样本量计算和统计分析 我们已经计算出，有 100 名接受 AVS 的正常手术患者（A 组）和 100 名接受 IRCA 的 AVS 患者（B 组），该研究将有 82% 的能力检测到显着差异假设 A 组的 SI 为 67%，B 组的 SI 为 85%，双侧 0.05 显着性水平为 18%。

讨论 目前的随机临床试验需要最好的方法来提供高级别的推荐和高水平的证据。 因此，它们代表了引入新的诊断和治疗策略的必然步骤，其中通过肾上腺静脉取样对 PA 进行亚型分类仍然存在不确定性。

事实上，最近发表的 SPARTACUS 是 PA 亚型领域的一项随机临床试验，它挑战了内分泌学会实践指南建议对所有寻求手术治愈 PA 的患者进行 AVS，这些患者通常是肾上腺切除术的合理候选人麻醉，根据指南。 事实上，它显示基于 AVS 和基于计算机断层扫描的 PA 子类型策略之间没有结果差异 [18]，从而为是否在将所有 PA 提交给 AVS 之前将它们提交给 AVS 的争论增加了很多燃料肾上腺切除术。 尽管该研究受到广泛批评，而且没有足够的效力，但很明显，在当前的临床实践中，AVS 的诊断性能远未达到 AVIS 研究中所示的全球最佳水平。

因此，旨在证明新策略对提高选择性 AVS 研究率的有用性的努力需要付出很大的努力，这应该通过利用 RCT 方法来进行。 因此，我们期望研究，如本文所述，从统计的角度来看具有充分的动力，可以为 IRCA 是否可以提高 AVS 的选择性率的问题提供明确的答案。 具体来说，我们希望能够检测到大约 18% 的差异，例如从 67% 到 85%，在武器之间的双边选择性率。

迄今为止，只有一项使用单一商用试剂盒进行半定量 IRCA 的研究利用随机设计来证明该策略在提高日本 AVS 成功率方面的有效性 [14]。 不幸的是，大多数招募的中心和放射科医师并不精通执行该程序，这可能解释了 IRCA 的显着优势。 因此，使用 IRCA 是否可以在不同的环境中提供与拥有精通 AVS 的放射科医生的转诊中心类似的优势还有待证明。 一旦得到证实或被推翻，这一假设将对 IRCA 在临床实践中的广泛采用或放弃产生影响。

总之，测试 IRCA 在多中心随机临床试验中提高 AVS 成功率的有用性，如本文所述，有望填补 PA 子类型化领域的重要信息空白。 这种知识的增加最终将改善 AVS 的诊断使用，这仍然是转诊 PA 患者进行肾上腺切除术的关键测试。