Rask kortisolanalyse ved prøvetaking av binyrene (I-PADUA)

Primær aldosteronisme (PA) er en vanlig form for hypertensjon forårsaket av overflødig aldosteronsekresjon: den involverer over 11 % av pasientene henvist til spesialiserte hypertensjonssentre [1], omtrent en femtedel av de med legemiddelresistent hypertensjon [2] og omtrent 6 % av de hypertensive pasientene sett i allmennpraksis [3].

PA anses å forårsake kardiovaskulær sykdom i overkant av graden av blodtrykksøkning, noe som oversetter seg til en høy frekvens av kardiovaskulære hendelser. Disse illevarslende konsekvensene kan forhindres med en rettidig diagnose. Når diagnosen PA er stilt, avhenger beslutningen om å fortsette med kirurgisk eller medisinsk behandling av identifisering av PA-subtypen. Faktisk kan adrenalektomi være nødvendig i opptil to tredjedeler av PA-tilfellene [1], og ble vist å regressere kardiovaskulær skade og forhindre CV-hendelser på lang sikt [4]. Derfor innebærer identifikasjon av PA etterfulgt av subtyping grunnleggende trinn som kan være spesielt fordelaktige i noen undergrupper av pasienter som de med legemiddelresistent hypertensjon, som har høy kardiovaskulær risiko for PA [2].

Adrenalektomi er kun indisert når et lateralisert aldosteronoverskudd har blitt identifisert ved adrenal vene prøvetaking (AVS). Dette er en teknisk utfordrende prosedyre fordi det er vanskelig å plassere kateterspissen innenfor den lille og korte høyre binyrene. Prøver tas derfor ofte fra ved eller nær veneåpningen, noe som kan føre til fortynning av binyrehormonene og dermed til ikke-selektive studier. Dessverre var oppnåelse av bilateral selektivitet skuffende lav, spesielt hvis høye grenseverdier av selektivitetsindeksen brukes, som vist av den største studien som noen gang er utført over hele verden. For å overvinne denne begrensningen har flere metoder nylig blitt foreslått, inkludert stimulering med cosyntropin eller metoklopramid [5-10], bruk av alternative biomarkører, som for eksempel plasmametanefriner eller androstenedion som har en opptrapping mellom binyrevene og inferior vena cava ( IVC) høyere enn kortisol [11], og den intra-prosessuelle raske kortisolanalysen (IRCA). Sistnevnte kan forbedre suksessraten for AVS, spesielt i et stadium når radiologer får erfaring med prosedyren. Følgelig har flere sentre tatt i bruk denne praksisen etter introduksjonen [12] og rapportert anekdotiske suksesser, men logistiske problemer har forhindret utbredt bruk av IRCA i klinisk praksis [13].

Nylig er det utviklet et sett for den semi-kvantitative IRCA [14], som egner seg til rutinemessig klinisk bruk på grunn av sin enkelhet, brukervennlighet og hastighet. Likevel er fordelene ved å utnytte en IRCA-basert strategi for å forbedre suksessraten for å oppnå selektivitet av AVS kun bevist i én randomisert klinisk studie (RCT) utført i Japan, som involverte 7 sentre, hvorav de fleste hadde ingen eller, en begrenset erfaring med AVS [14].

RTC-er representerer grunnlaget for evidensbaserte og høygradige anbefalinger i praksisretningslinjer. Derfor planlegger vi å teste hypotesen om at IRCA under AVS kan forbedre frekvensen av bilateralt selektive AVS-studier i forhold til det som oppnås med en rutinemessig AVS-protokoll selv når den brukes på henvisningssentre som rutinemessig utfører denne diagnostiske prosedyren.

Metoder Påfølgende pasienter med biokjemisk diagnose av PA som søker kirurgisk kur av PA vil bli rekruttert til denne studien, i henhold til gjeldende retningslinjer [15]. Disse pasientene har en overbevisende indikasjon på AVS før de blir henvist eller ikke til adrenalektomi [9]. De eneste eksklusjonskriteriene vil være: a) senterets avslag på å delta i studien; b) nektelse av pasienten til å gjennomgå AVS, c) kontraindikasjoner for generell anestesi som er nødvendig for laparoskopisk adrenalektomi; d) kortisol co-utskillende adenom. Det sistnevnte kriteriet er nødvendig fordi gitt den kortisolavledede selektivitetsindeksen (se nedenfor) valgt primært endepunkt, vil inkludering av disse svulstene introdusere en åpenbar forvirrende skjevhet på resultatene [16].

Studiedesign Utgiftene til denne prospektive randomiserte to-arms multisenterstudien og dens primære endepunkt er oppsummert nedenfor. Randomisering vil bli utført med en spesifikk algoritme som er gitt i en SPSSS statistisk pakke. Studien vil vare inntil 220 pasienter vil bli rekruttert og tilfeldig fordelt til begge armene, med tanke på muligheten for 10 % frafall. Datainnsamling vil bli utført ved hjelp av et spesifikt skjema opprettet ad hoc for AVIS-studien og modifisert etter behov [17]. Tilordningen til en av armene vil bli kodet, og dataanalysen for det primære endepunktet vil bli utført av etterforskere blindt for å tildele tildeling.

I IRCA-armen vil plasmaet som oppnås samtidig fra hver binyrevene og IVC bli testet med typisk kortisolanalyse, og i tilfelle ikke-selektive resultater vil katetrene bli reposisjonert inntil selektive resultater oppnås inntil maksimalt 3 forsøk. I IRCA-sham-gruppen vil kun IVC-plasmaet bli testet og ingen kateters reposisjonering vil bli foretatt.

AVS vil bli utført i henhold til protokollen som nylig er beskrevet med bilateral samtidig prøvetaking, men uten metoklopramidstimulering [5]. IRCA vil bli utført ved å bruke prosedyren som pågår ved hvert deltakende senter. Dette innebærer bruk av enten et egenprodusert, eller det kommersielt tilgjengelige semi-kvantitative settet (Trust Medical Support Co., Ltd. Fukuoka, Japan).

Alle prosedyrer vil være i henhold til god klinisk praksis og i henhold til Helsinki-erklæringen, og studien vil starte etter godkjenning av den etiske komiteen ved universitetet i Padua og, om nødvendig, av de deltakende sentrene.

Primært endepunkt Selektivitet vil bli bestemt på begge sider ved å bruke en verdi av selektivitetsindeksen > 2,00 som definert i en Expert Consensus Statement of AVS [9]. Definisjonen av selektivitetsindeksen (SI) er allerede rapportert [16]; kort fortalt er dette forholdet mellom plasmakortisolkonsentrasjon i hver binyrevene og i infrarenal inferior vena cava-blod. Selektivitetsindeksen vil bli bestemt basert på måling av kortisol i sentrallaboratoriet til hvert senter. For kvalitetskontrollformål vil alikvoter av plasma bli samlet inn i heparina og EDTA for metanefrin- og androstenedionmåling i kjernelaboratoriet til koordineringssenteret.

Beregning av prøvestørrelse og statistisk analyse Vi har beregnet at med 100 pasienter sendt til AVS med en normal prosedyre (gruppe A) og 100 pasienter som gjennomgår AVS med IRCA (gruppe B), vil studien ha 82 % evne til å oppdage en signifikant forskjell på 18 % på et tosidig signifikansnivå på 0,05, forutsatt at SI i gruppe A er 67 % og i gruppe B er 85 %.

Diskusjon Foreløpig randomiserte kliniske studier innebærer den beste metodikken for å gi høy grad av anbefaling og høy grad av bevis. Derfor representerer de et uunngåelig skritt for å introdusere nye diagnostiske og terapeutiske strategier der det fortsatt eksisterer usikkerheter som subtyping av PA ved hjelp av prøvetaking av binyrene.

Faktisk har den nylige publiseringen av SPARTACUS, en randomisert klinisk studie innen subtyping av PA, utfordret retningslinjene fra Endocrine Society Practice om å utføre AVS hos alle pasienter som søker kirurgisk kur mot PA, som er rimelige kandidater for adrenalektomi generelt anestesi, i henhold til retningslinjer. Faktisk viste den ingen utfallsforskjeller mellom en AVS- og en datatomografibasert strategi for PA-subtyping [18], og tilførte dermed en god del drivstoff til kontroversen om hvorvidt man skulle sende inn eller ikke alle PA til AVS før de ble henvist for adrenalektomi. Selv om studien ble mye kritisert og dessuten ikke var tilstrekkelig drevet, er det helt klart at i dagens kliniske praksis er den diagnostiske ytelsen til AVS langt fra optimal over hele verden, som vist i AVIS-studien.

Derfor innebærer innsats rettet mot å bevise nytten av nye strategier for å forbedre frekvensen av selektive AVS-studier en mye verdt innsats, som bør utføres ved å utnytte RCT-metodikken. Vi forventer derfor at studier, som den som er beskrevet her, er tilstrekkelig drevet fra et statistisk synspunkt, kan gi et definitivt svar på spørsmålet om hvorvidt IRCA kan øke selektiviteten til AVS. Konkret forventer vi å kunne oppdage en forskjell på ca 18 %, f.eks. fra 67 % til 85 %, i graden av bilateral selektivitet mellom armene.

Til dags dato har bare én studie som bruker et enkelt kommersielt tilgjengelig sett for semikvantitativ IRCA utnyttet bruken av et randomisert design for å bevise nytten av denne strategien for å forbedre suksessraten til AVS i Japan [14]. Dessverre var de fleste rekrutterte sentre og radiologer ikke dyktige til å utføre prosedyren, noe som kan forklare den bemerkelsesverdige fordelen man har sett med IRCA. Derfor gjenstår det å demonstrere om bruk av IRCA kan gi lignende fordeler i forskjellige settinger som henvisningssentre utstyrt med radiologer som er dyktige i å utføre AVS. Når denne hypotesen er bekreftet eller motbevist, vil den ha en innvirkning på utbredt adopsjon eller forlatelse av IRCA i klinisk praksis.

Oppsummert, testing av nytten av en IRCA for å øke suksessraten til AVS i en multisenter randomisert klinisk studie, slik den er beskrevet her, forventes å fylle et viktig gap med informasjon innen subtyping av PA. Denne økte kunnskapen vil til slutt forbedre den diagnostiske bruken av AVS, som fortsatt er nøkkeltesten for å henvise PA-pasienter til adrenalektomi.