消化管超音波による潰瘍性大腸炎の再発予測 (PRELAPSE)

導入と理論的根拠

1.1 はじめに このプロトコルは、潰瘍性大腸炎 (UC) 患者の疾患活動性を評価するための経腹的消化管超音波検査 (GIUS) と回腸結腸内視鏡検査を比較した診断精度の探索的、前向き、縦断的観察研究である PRELAPSE について説明し、結果として再発を考慮します。 .

1.2 背景 潰瘍性大腸炎は、主に結腸粘膜に限定された慢性炎症を特徴とする炎症性腸疾患です。 診断の「ゴールド スタンダード」は、回腸結腸鏡検査と生検の組織学的検査です。 この疾患にはさまざまな原因があり、疾患の活動性を評価するには客観的な診断基準が必要です (1, 2)。 ただし、この疾患は多くの患者で軽度であり、腫瘍壊死アルファ受容体阻害剤 (抗 TNF) による生物学的治療が必要な患者もいます。 これらは、潜在的に深刻な副作用を伴う高価な薬であり、患者は治療効果を評価するために繰り返し検査を受ける必要があります。 回腸結腸内視鏡検査は現在、疾患活動性を客観的に評価するための最良の方法ですが、腸の準備と検査の両方が患者にかなりの不快感を引き起こします (3, 4)。 したがって、疾患活動性を評価するための GIUS は、これらの患者のフォローアップ治療の優れた代替手段となる可能性があります。

潰瘍性大腸炎では、再発という用語は、以前に臨床的寛解状態にあった患者の症状の再燃に一般的に使用されます。 これは、継続的な治療を受けていない患者、または治療効果の喪失として維持治療中に発生する可能性があります (5)。 S状結腸鏡検査による排便回数の増加、直腸出血および異常な粘膜は、再発を定義する上で重要であると考えられていましたが、2012年からの第2回ECCOガイドラインの定義ではコンセンサスに達していませんでした(5)。 ただし、再発の基準は臨床研究で事前に定義する必要があることが示唆されました。 一般に、臨床試験における再発の評価には、臨床スコアと内視鏡スコアの組み合わせが使用されてきました (6)。

抗 TNF 治療を中止した後の再発率は、最初の 1 年間で 20 ～ 50% の間で変動します (7-9)。 抗ＴＮＦによる治療を受けている患者の再発率は、約１０～３０％である（１０、１１）。 したがって、両方の集団における再発の全体的なリスクは非常に高いです。 患者の再発を不快感なく、コストとリスクを抑えて客観的に検出するための戦略が必要です。

GIUS は、迅速で効率的、非侵襲的で安価なイメージング技術です。 これは、IBD の診断、および疾患の範囲と位置の特定に使用できます (12)。 縦断的研究により、GIUS は IBD 患者の治療効果をモニタリングするために使用できることが示され (13-16)、モニタリングの方法として患者に広く受け入れられています (17)。 しかし、GIUS と内視鏡検査を比較した研究はほとんど行われていません (13、18-21)。 再発の検出を調べた前向き研究は 1 つしかなく、これは再発リスクの増加に関連する下腸間膜動脈の流れの増加を示唆しています (22)。 しかし、これらの測定値を取得する際の変動性と困難さのために、それらは臨床的にほとんど役に立たない(23)。 超音波内視鏡を使用した研究では、直腸粘膜の浮腫が再発リスクの増加と関連していることが示されました(24)。

私たちの研究グループの以前の研究では、腸細胞の刷子縁にあるグアニル酸シクラーゼ C (GC-C) 受容体をコードする活性化突然変異によって引き起こされる家族性 GUCY2C 下痢症候群 (FGDS) (n=35) の患者を調べました (25)。 、26）。 この活性化により、細胞内 cGMP が増加し、Cl- および HCO3- の分泌が増加し、腸管腔内の液体が増加します。 GC-C 受容体は、血漿中のプロホルモン ProGN および ProUGN として測定できる内因性ホルモンのグアニル (GN) およびウログアニリン (UGN) によって活性化されます (27、28)。

FGDS 患者の大部分は、下痢 (中央値で 1 日 4 回) と炎症性腸疾患に対する感受性 (20% がクローン病) を持っています。 私たちのグループ (von Volkmann et al) からの未発表の結果は、ProGN および ProUGN の血漿レベルが、健康な年齢および性別が一致したグループと比較して、FGDS および CD の患者で有意に低いことを示しています。 さらに、研究者らは、CD 患者の下痢の数が ProGN の血漿レベルと負の相関があることを発見しましたが、グアニリンと糞便カルプロテクチンや CRP などの炎症マーカーとの間には相関がありませんでした。

これらの発見は、グアニリンの内因性ホルモン調節と下痢との間の関連を示唆している可能性があります。 研究者は、グアニリンの分泌の減少が下痢に対抗できると推測しているため、この研究では、これらのペプチドがUC患者においても重要であるかどうかを評価する必要があります.

1.3 研究および目的の合理性 研究には、1 年以上維持抗 TNF 療法を受けており、過去 3 か月以上臨床的寛解状態にある UC 患者が含まれます。 患者は、ハウケランド大学病院とオーレスン病院の 2 つのセンターの Biostop 研究 (プロトコル ID 番号: HMR2016-0.6 および EudraCT 番号: 2016-001409-18) に含まれる同じ患者集団から含まれます。 これらの患者をリクルートするためのインフラストラクチャはすでに確立されており、BIOSOP 研究で収集されたパラメーターは電子患者ジャーナルでアクセスでき、PRELAPSE 研究で使用できます。 これらのパラメーターには、内視鏡検査、反復単純症状スコアリング (6 ポイント Mayo スコア) (29-32)、血液化学、糞便カルプロテクチン (33-36)、および組織学が含まれます。

提案された研究は探索的であり、フォローアップ中の内視鏡的寛解および疾患再発の早期予測因子における患者の再発リスクを予測するために使用できる超音波パラメーターを見つけることを目的としています。

以前のいくつかの重要な研究 (3、11、37-40) のように、粘膜治癒は Mayo 内視鏡サブスコア (MES) <2 として定義され、したがって転帰再発は MES ≥ 2 として定義されます。 MES=1 の患者 (41, 42) および組織学的寛解を参照として使用する必要がある他の患者 (43-45) よりも良好である場合、研究者はこれらを探索的結果として調べることもできます (6, 35, 45-48)。

前述のように、反復症状スコアリングと糞便カルプロテクチン検査によるモニタリングは、メイヨー内視鏡スコア (MES) ≥2 として定義される真の再発の初期段階を確認するために予定外の直腸 S 状結腸内視鏡検査を実施する前の評価ツールとなります。 責任医師の裁量で、患者の同意を得て、抗炎症治療は、BIOSOP 研究で説明されているように、遅滞なく強化されます。 PRELAPSE 試験では、患者が 2 年間の追跡調査期間中に主要エンドポイントに達した場合、追跡調査は中止されます。

BIOSTOP 試験では、患者は組み入れ時に抗 TNF 治療を継続するか中止するかのいずれかに無作為に割り付けられます。 PRELAPSE では、無作為化されたグループに関係なく、すべての患者が含まれます。 再発の超音波の出現に関するグループ間の違いは、探索的目的として調べられます。

2. 研究目的

第一目的：

潰瘍性大腸炎の患者群において、臨床的および内視鏡的寛解が持続している患者群において、GIUSがフォローアップ検査で内視鏡的再発を予測できるかどうかを研究すること

副次的な目的:

• ベースラインでのGIUSまたは個々のUSパラメータが内視鏡および臨床的再発を予測できるかどうかを評価する
• GIUSの観察者間変動を評価する

探索目的:

• ベースラインでのGIUSまたは個々のUSパラメータが厳密な内視鏡的再発を予測できるかどうかを評価する
• ベースラインでのGIUSまたは個々のUSパラメーターが組織学的再発を予測できるかどうかを評価する
• 再発時のGIUSまたは個々のUSパラメータが、抗TNFによる維持療法を受けた患者と受けていない患者で異なるかどうかを評価すること。
• GIUSまたは個々のUSパラメータが、組織学的スコア、CRP、カルプロテクチンなどの再発を示す因子と相関しているかどうかを評価する

• プロウログアニリンまたはプログアニリンを使用して内視鏡による再発を予測できるかどうかを評価する

  3. 研究のエンドポイント

主要なエンドポイント:

• 2年間のフォローアップ期間中のMAYO内視鏡サブスコア≧2として定義される内視鏡再発

二次エンドポイント:

• -2年間のフォローアップ期間中のMAYO内視鏡サブスコア≧2として定義される内視鏡的再発
• 臨床的再発は 6 と定義されます。 ポイントMAYOスコア≧2
• 再発/非再発カテゴリーへの患者分類の観察者間変動のカッパ統計
• 個々の超音波パラメーターの Bland Altman 統計と組み合わせた超音波スコア。

研究デザイン

3.1 試験デザインの概要 PRELAPSE 試験は探索的、前向き、縦断的、多施設試験であり、参考基準としての結腸内視鏡検査と比較して、UC 患者の疾患再発の予測に対する GIUS の適用性を調査します。 40 人の患者が対象となり、総対象期間は 2 年になります。

潰瘍性大腸炎の診断が確立されており、抗TNF維持療法で最低1年間治療され、過去3か月間臨床的寛解状態にある患者は、潜在的な研究患者です。 適格基準は、BIOSOP 研究と同様に、セクション 5.3 (包含基準) および 5.4 (除外基準) に記載されています。 最後に、BISTOP に含まれる患者のみが PRELAPSE に含まれる資格があります。

抗TNF治療を中止した患者と治療を継続している患者の両方が含まれます。 患者は、BIOSOP プロトコル (付属) に記載されているのと同じ予定および予定外のレジメンに従います。

調査期間: 推定最初の患者登録日: 9 月 30 日。 2017年 募集予定期間：9月30日。 2017 年から 2019 年 31 日まで 2021 年 31 日

調査期間: 104週間

エンドポイント評価 104週間

3.2 場所 研究は、ベルゲンのハウケランド大学病院およびオーレスンのオーレスン病院の医学部で実施されます。

4. 研究集団

4.1 母集団 (ベース) 潰瘍性大腸炎の診断が確立され、抗 TNF 維持療法で最低 1 年間治療され、過去 3 か月間に臨床的寛解が得られた成人男性および女性患者。 患者は、ノルウェーの 2 つの病院 (ベルゲンのハウケランド大学病院とオーレスンのオーレスン病院) から含まれます。

4.2 患者数 40 人の患者がこの研究に含まれる予定です。 包含期間は 2 年間続くと推定されます。

5.治療

PRELAPSE 試験のすべての患者は BIOSSTOP 試験にも参加するため、BISTOP 試験と同じ治療計画に従います。 PRELAPSE試験への参加の結果、治療介入は行われません。

6. 学習手順

6.2 治験訪問 定期的な治験訪問は、最初の年に 3 か月ごとに治験看護師および治験責任医師によって実施されます。 治験責任医師は、治験担当看護師が治験に関連する他のタスクを実行している間、GIUS を実行します。 12 か月後、通院頻度は 6 か月に 1 回に減ります。 2年間（104±4週間）の研究期間中、7回の定期的な研究訪問、回腸結腸鏡検査を含む1回のベースライン訪問、および研究終了時に1回の予定された直腸S状結腸鏡検査があります。 異なる訪問で行われた評価は、セクション8に示されています。含める前に、想定される適格な患者は、研究に関する情報が記載された手紙を受け取ります。

6.2.1 スクリーニング評価 BIOPSTOP 研究では、以下の基準を満たし、主な選択基準を満たす潰瘍性大腸炎患者は、ベースライン来院の予定を立てることができます。ベースライン訪問は、含まれる制限内で 2 回の連続した糞便カルプロテクチン後に実施する必要があります。 スクリーニングとベースライン訪問の間の時間枠は、4 週間を超えてはなりません。

• 6ポイントのMAYOスコア≤1
• 2回連続の糞便カルプロテクチン検査 < 200mg/kg (Calpro)

6.2.2 ベースライン訪問

インフォームド コンセントに署名した後、以下の評価が BIOSTOP 研究に従って次のように行われます。

1. 「ベースラインの回腸結腸鏡検査」 A. メイヨー内視鏡スコア (MES) が 0 または 1 の場合、患者を研究に含めることができます。直腸からの生検は、組織学的評価 (ホルマリン固定) のために中央検査室に送られます。

   B. メイヨー内視鏡スコア (MES) が > 1 の場合、患者を無作為化することはできません。 患者は、地域および国際的なガイドラインに従って、責任ある医師によって治療されます。

2. ProGN および ProUGN 用の絶食時血漿、ならびに局所検査分析用の血清サンプル (CRP、Hb、血小板数、白血球数、およびフェリチンが得られます。)

3. 研究看護師/研究者の評価:

   私。人口統計（性別、生年月日、民族） ii. 臨床状態（併存疾患を含む病歴、身体検査およびバイタルサイン、喫煙歴） ｉｉｉ． ＩＢＤの病歴（診断時の年齢、診断から抗ＴＮＦ開始までの時間、モントリオール分類、診断時のメイヨー内視鏡スコア、以前の抗炎症性ＵＣ治療、寛解を達成するための抗ＴＮＦ用量漸増の必要性） ｉｖ． 併用薬（免疫調節剤、5-アミノサリチル酸など）

4. 包含/除外基準の見直し

6.2.3 ベースライン胃腸超音波 回腸結腸内視鏡検査開始前の腸の準備の 14 日以内、または回腸内視鏡検査の 2 ～ 7 日後に治験責任医師が実施。 超音波は、理論的には結果を混乱させる粘膜浮腫を引き起こす可能性があるため、腸の準備に関連して実行することはできません.

6.2.4 定期訪問

BIOSTOP研究における研究看護師による予定された訪問：

• メイヨーの6点得点
• 血液および糞便サンプルの採取
• ProGN と ProUGN の断食
• 患者の自己報告日誌による任意の種類の併用薬の登録

同日に実施される PRELAPSE 試験の予定検査：

• 治験責任医師による胃腸の超音波検査

臨床化学および糞便分析のための実験室サンプルは、できれば同じ日に収集され、定期的な訪問の前後7日以内に収集されます。

インフリキシマブを服用している患者の場合、薬物濃度および抗薬物抗体測定のための追加の血液サンプルは、予定された治療用量の3日前までに収集されます。 薬物濃度および抗体測定のための抗ＴＮＦサンプルを皮下投与されている患者については、３ヶ月ごとの定期的な訪問で収集される。

2年後、生検標本を用いた予定された直腸S状結腸内視鏡検査が、まだ研究中のすべての患者で実施されます。

6.2.5 病気が悪化した場合の予定外の来院 患者、研究看護師、または治験責任医師が、定期的な来院の間または定期来院時に病気の悪化を疑う場合、追加の糞便カルプロテクチン検査を含む予定外の来院を遅滞なく計画する必要があります。

6.2.6 フォローアップ期間の終了および研究訪問の終了 研究訪問の終了は、104 ± 4 週目 (2 年) またはその近く、または再発が発生したときに行われます。

6.2.7 終了後のフォローアップ その後の治療は、担当医によって決定されます。 6.3 再発の定義基準 6.3.1 予定外の GIUS および内視鏡検査の適応

• 6 ポイント Mayo スコア ≥2
• 2回連続の糞便カルプロテクチン測定 >200mg/kg
• 治験責任医師または患者の裁量により、疾患の再発を確認するために、予定外の直腸 S 状結腸内視鏡検査が遅滞なく実施されます。 この研究における疾患の再発は、メイヨー内視鏡（MES）≧2と定義されています。 GIUS は、S 状結腸鏡検査の準備の 7 日前、または治療の変更が行われる 2 日後と前に行われます。

6.4 再発治療の手順 再発が発見された場合、PRELAPSE 試験での患者のフォローアップは中止されます。 進行中の治療は、患者が研究の開始時に抗 TNF 治療を継続したかどうかに依存します。 研究開始時に抗ＴＮＦ治療を中止する患者は、ＢＩＯＳＯＰ研究に記載されている治療アルゴリズムに従う。 研究開始時に抗 TNF 治療を継続し、研究期間の追跡期間中に内視鏡検査で確認された再発を経験している患者は、治療の失敗と見なされ、責任医師の裁量で個別に治療されます。

6.5 患者の中止基準

患者はいつでも研究を中止することができます。 この研究から患者を中止する具体的な理由は次のとおりです。

• さらなる治療を害することなく、いつでも研究への参加を自由に中止できる患者による自発的な中止
• 主なプロトコルの逸脱
• -誤った登録、つまり、患者が研究に必要な包含/除外基準を満たしていない
• 患者はフォローアップできなくなりました

6.6 中止の手順 6.6.1 患者の中止 患者は、理由の如何を問わずいつでも試験を中止する権利を有します。 患者が途中で研究を中止することを決定した場合、患者が研究を中止する理由を説明して最終的な評価を行うことができるように、さらなる情報についてまだ連絡を取ることができるかどうかを尋ねる必要があります。可能性のある有害事象の評価を含む。 被験者は、治験を早期に中止する理由を説明する義務はありませんが、治験責任医師は、被験者の権利を十分に尊重しながら、理由を確認するための合理的な努力をする必要があります。

患者が試験を辞退した場合、治験責任医師は（可能であれば）「2 年で試験を終了」したかのようにすべての評価を行うように努力する必要があります。詳細については、フロー トライアルのフローチャートを参照してください。

6.6.2 何らかの理由で治療を中止した患者（例えば、 妊娠、治療への反応、外科的介入、またはその他の安全性の問題）研究中​​に抗TNF治療を中止する必要がある場合は、研究のフォローアップを続けるよう求められます。

6.6.3 治験の中止

以下のいずれかの場合、PI の裁量により、治験全体が中止される場合があります。

• -治験の継続的な実施に影響を与える医学的または倫理的理由
• 患者募集の難しさ 治験責任医師は、すべての治験責任医師、関連する管轄当局、および倫理委員会に、その理由とともに治験の終了を通知します。 安全上の理由で研究が早期に終了した場合、管轄当局および倫理委員会は 15 日以内に通知されます。

6.7 臨床検査 臨床化学分析用の血液サンプルが収集され、入手可能性に応じて、病院の手順に従って地元の検査室で分析されます。 カルプロテクチンの糞便サンプルは、分析のために中央研究所（CALPRO AS）に送られます。 薬物濃度と抗薬物抗体の測定用の血液サンプル、および追加の血液は、バイオストップ研究に従って分析とバイオバンキングのために中央研究所に送られます。 ただし、これらの分析結果のコピーは、PRELAPSE 研究の両方の病院に送信され、電子患者ジャーナルで主治医が利用できるようになります。

7. 評価 7.1 有効性評価 7.1.1 一般的な有効性評価 生化学的パラメータによる炎症評価

次の臨床検査と糞便分析は、BIOSOP 研究に従って、すべての定期的な訪問で記録されます。

• 血液化学
• ヘモグロビン、CRP、フェリチン（現地の検査機関で分析）
• 薬物レベルの抗TNFおよび抗体
• 糞便分析：カルプロテクチン測定（中央研究所、CALPRO ASで分析）。

次の臨床検査は、PRELAPSE 研究専用です。

• ProGN および ProUGN (ハウケランド大学病院で分析) 7.1.2 疾患特異的有効性評価
• メイヨー スコア メイヨー スコア (49) は、0 ～ 3 (メイヨー内視鏡サブスコア、付録 14.2) で評価された 4 つの要素 (直腸出血、排便回数、疾患活動性の医師の評価、および内視鏡検査での粘膜の外観) で構成されます。 0 ～ 12 の合計スコア。 非侵襲的な 6 点 Mayo スコア (29 ～ 32) は、内視鏡検査も医師の評価も必要としないため、範囲は 0 ～ 6 です (付録 14.3 を参照)。

臨床的寛解は、6 点 Mayo スコア ≤ 1 として定義されます。

7.1.3 EDTA 血漿中のグアニリンの測定 絶食状態で 3 ml の EDTA 全血を採取し、その後 1800 x g、4 °C で 10 分間遠心分離する必要があります。 血漿サンプルは、その後、250μlのアリコートで凍結され、分析するまで-80℃で保存されます。 血漿ｐｒｏＧＮおよびｐｒｏＵＧＮ濃度は、サンドイッチ酵素結合イムノアッセイ（ＥＬＩＳＡ）キット（ＢｉｏＶｅｎｄｏｒ、Ｋａｒａｓｅｋ、チェコ共和国）を使用して決定される。

オーレスンでは、適切な数のサンプルが収集されるまで血漿アリコートを-80°Cで一時的に保存することができ、長期間の保存と分析のためにベルゲンのハウケランド大学病院にドライアイスで送られます。

7.1.4 胃腸の超音波による評価 この研究の主な研究パラメーターは、腸壁の厚さ (BWT) と結腸の最も厚い領域での血管の検出の組み合わせに基づく単純化された超音波スコアです (下記および付録 14.3 を参照)。

この研究の二次研究パラメーターは、GIUS で見られるとおりです。

結腸壁の厚さ 結腸壁の血管分布 結腸壁層の層別化 結腸瘻孔 結腸の可視性 結腸の内容物 相対的な粘膜下層の厚さ リンパ節 腸壁の弾力性 遊離液

これらの特徴の変化は潰瘍性大腸炎に典型的であり、以前の研究で確認されています (13、18、19)。 検査は、研究に協力しているすべての医師によって行われます。

Logiq E9 超音波装置 (GE、Milwaukee、USA) は、次の超音波トランスデューサーと共に使用されます: C1-5 および C1-6 湾曲アレイと 9L 線形アレイ。 C1-5 は腹部の概観に使用され、9L は消化管壁の詳細な検査に使用されます。

周波数、フォーカス、およびゲイン設定は、患者の最高の画像を取得するために最適化されています。 検査は仰臥位で行います。 大腸は、回腸末端から直腸までの経路をたどることによってスキャンされます。 すべてのセグメント (回腸、右結腸、横行結腸、下行結腸、S 状結腸および直腸) は、縦方向および横方向のセクションでスキャンされます。 少なくとも 1 つの短いシネ ループ (< 5 秒) が、各腸セグメントから、各平面で取得され、テキストおよび/または外部マーカーで注釈が付けられます。

結腸壁の厚さは、内腔の中央の高エコー線から壁の外側の低エコー縁（固有筋層を表す）の端まで測定されますが、これは含まれません。 カットオフが 4 mm である直腸を除いて、正常な腸と病的な腸の間のカットオフは 3 mm と定義されます。

影響を受けた腸の領域（腸壁の厚さ > 3 mm）では、カラー ドップラー測定が行われます。 直腸は非常に深い位置にあるため含まれません。 Bモード検査でスキャンされた各領域は、カラードプラでも検査されます。 5 秒のシネループが保存されます。 カラー ドップラー測定は、GI 壁の流れが遅い血管を検出するために、速度スケールが 5 cm/s のトランスデューサの標準化されたプリセットを使用して実行されます。 カラードップラーによる血管密度は、0=なしまたは単一の目に見える血管のみ、1=散乱した血管信号の斑点、2=散乱した細長い血管信号、3 つのコンフルエントな細長い血管信号としてスコア付けされます。

超音波スコアは Parente ら (19) から採用されていますが、調整され、次のように定義されています。

超音波スコア: GIUS 0 BTW < 3 mm の所見

1. BWT=3 ～ 4.9 mm、カラー ドップラー スコア 1 BWT=2 ～ 2.9、カラー ドップラー スコア 2 ～ 3
2. BWT=3-4.9 mm、カラードップラースコア 3 BWT=3-7.9 mm およびカラー ドップラー スコア 2 BWT≥ 5 ～ 7.9 mm およびカラー ドップラー スコア 1 BWT≥ 8 mm およびカラー ドップラー スコア 0
3. BWT≧5～7.9 かつカラードップラースコア 3 カラードップラースコアが 1～3 の場合、BWT≧8

超音波スコアの診断精度は、カットオフ ≥1 と ≥2 の両方で調査されます。

通常、高周波超音波を使用すると、消化管壁に 5 つの壁層が見られます。 腸の前壁で内腔からラベル付けされると、最初の層は高エコーであり、内腔の内容物と粘膜の間の界面がエコーします。 2 番目の層は粘膜に部分的に対応する低エコーです。 3 番目の層は部分的に粘膜下組織に対応する高エコーです。 第 4 層は固有筋に部分的に対応する低エコーです。 最後に、第 5 層は、漿膜と隣接する構造との間の界面エコーに対応する高エコーです。 すべての層が存在する場合、通常の成層があります。 消化管壁の局所的および拡散的なハウストレーションの損失は、セグメントごとに登録されます。

穿孔の有無、腹部の自由液、結腸内容物、および腸間膜の正常なリンパ節 (短軸 <5mm) または拡大したリンパ節 (短軸≧5mm) もセグメントごとに登録されます。

腸壁の弾性は、ハウケランド大学病院の患者のサブセットでせん断波エラストグラフィーを使用してキロパスカルで測定されます (50、51)。

登録されたすべてのパラメータは、「超音波パラメータ」(付録 14.3) の形式で表示されます。

7.1.5 画像とシネループの観察者間評価 記録された画像とシネループの測定は、DICOM ファイルを表示および編集するための適切なソフトウェアを使用してランダムに選択された 20 人の患者に対して 2 人の観察者によって実行されます。

7.1.6 盲検超音波検査は、内視鏡検査の結果を知らない研究者によって行われます。 内視鏡検査の時点で、消化器内科医は超音波検査の結果を知りません。

7.2 疾患の悪化の評価 潰瘍性大腸炎における疾患の悪化は、症状に関係なく、2 回の連続測定で 6 ポイント Mayo スコアが合計 2 ポイント以上、および/または糞便カルプロテクチンが 200 mg/kg を超える場合と定義されます。

7.3 バイオバンクサンプル ProGN および ProUGN で得られた血漿は、バイオバンクに保存されます。

7.4 その他の評価

以下のサンプルは、BISTOP 研究の一環として、組み入れ時および 2 年間、および研究中に再発した患者の予定外の内視鏡検査で収集されます。

生検標本

• 直腸粘膜からのサンプル (内視鏡検査ごとに 8 検体)
• 地域の病理学者による通常の白色光による組織学的解釈と分類

病歴は慎重に評価され、潰瘍性大腸炎の期間、モントリオール分類（付録14.1）の付随疾患、以前の内科的および外科的治療、年齢、性別、体重、身長に関する情報が収集されます。 ベースライン時と 2 年後に脈拍数と血圧を測定します。

10. 統計分析とデータ分析

10.1 サンプルサイズの決定: これは探索的研究であり、サンプルサイズは回腸結腸鏡検査での再発である主要エンドポイントに基づいており、研究期間中の MES スコアが 2 以上と定義されています。 患者の約半分は抗 TNF 治療を受け、残りの半分は治療を受けないため、患者の約 1/3 はフォローアップ中に再発すると予想されます。 これは、超音波スコアがこの患者グループの再発を検出するのに役立つかどうかを調べるのに十分です。

10.2 統計分析:

異なる時点でのメイヨー内視鏡サブスコア（ＭＥＳ）とＧＩＵＳスコアとの間の一致は、カッパ統計を使用して決定される。 再発を予測するための感度、特異性、および精度も、提案された超音波スコアに対して計算されます。 個々の超音波パラメータがどのように寄与するかを調査するために、従属変数である MES を使用して段階的なロジスティック回帰が実行されます。

測定値の観察者間の変動性については、カテゴリ データに対してカッパ統計が実行され、連続変数に対してブランド アルトマン分析が実行されます。

さまざまな超音波パラメータ、Mayo 内視鏡サブスコアで採点された内視鏡所見、および生化学的マーカーの間の相関関係の分析が行われます。