Předpovídání relapsu ulcerózní kolitidy pomocí ultrazvuku gastrointestinálního traktu (PRELAPSE)

ÚVOD A ODŮVODNĚNÍ

1.1 Úvod Tento protokol popisuje PRELAPSE, explorativní, prospektivní, longitudinální observační studii diagnostické přesnosti srovnávající transabdominální gastrointestinální ultrazvuk (GIUS) s ileokolonoskopií pro hodnocení aktivity onemocnění u pacientů s ulcerózní kolitidou (UC) as ohledem na relaps jako výsledek .

1.2 Pozadí Ulcerózní kolitida je zánětlivé onemocnění střev charakterizované chronickým zánětem většinou omezeným na sliznici tlustého střeva. Diagnostickým „zlatým standardem“ je ileokolonoskopie a histologické vyšetření biopsií. Onemocnění má proměnlivou příčinu a pro hodnocení aktivity onemocnění jsou zapotřebí objektivní diagnostická kritéria (1, 2). I když je onemocnění u mnoha pacientů mírné, někteří vyžadují biologickou léčbu inhibitory alfa receptoru nekrózy nádorů (anti-TNF). Jedná se o drahé léky s potenciálně závažnými nežádoucími účinky a pacienti by měli podstupovat opakovaná vyšetření, aby se zhodnotil účinek léčby. Ileokolonoskopie je v současnosti nejlepší metodou pro objektivní posouzení aktivity onemocnění, jak příprava střeva, tak i vyšetření působí pacientům značné nepohodlí (3, 4). Proto by GIUS pro hodnocení aktivity onemocnění mohl být u těchto pacientů dobrou alternativou pro sledování léčby.

U ulcerózní kolitidy se termín relaps běžně používá pro vzplanutí symptomů u pacientů dříve v klinické remisi. Může se objevit buď u pacienta bez probíhající léčby, nebo během udržovací léčby jako ztráta účinku léčby (5). Přestože zvýšená frekvence stolice, rektální krvácení a abnormální sliznice zjištěné sigmoidoskopií byly považovány za důležité při definování relapsu, nebylo dosaženo konsenzu v definici ve 2. doporučeních ECCO z roku 2012 (5). Bylo však navrženo, že kritéria pro relaps by měla být předem definována v klinických studiích. Běžně se v klinických studiích pro hodnocení relapsu používá kombinace klinických skóre a endoskopického skóre (6).

Četnost relapsu po vysazení anti-TNF léčby se během prvního roku pohybuje mezi 20–50 % [7–9]. U pacientů léčených anti-TNF je míra relapsu asi 10–30 % (10, 11). Celkové riziko relapsu u obou populací je tedy poměrně vysoké. Je opodstatněná strategie pro detekci relapsu u pacientů objektivním způsobem bez nepohodlí a nižších nákladů a rizika.

GIUS je rychlá, účinná, neinvazivní a levná zobrazovací technika. Může být použit pro diagnostiku IBD a pro stanovení rozsahu a lokalizace onemocnění (12). Longitudinální studie ukázaly, že GIUS může být použit pro sledování efektu terapie u pacientů s IBD (13–16) a je pacienty dobře přijímán jako metoda monitorování (17). Bylo však provedeno pouze několik studií, které srovnávají GIUS s endoskopií (13, 18–21). Existuje pouze jedna prospektivní studie zaměřená na detekci relapsu, která naznačuje zvýšený průtok v dolní mezenterické tepně spojený se zvýšeným rizikem relapsu [22]. Vzhledem k variabilitě a obtížnosti při získávání těchto měření jsou však klinicky málo použitelné (23). Studie s použitím endoskopického ultrazvuku ukázala, že edém rektální sliznice byl spojen se zvýšeným rizikem relapsu (24).

V předchozích studiích naší výzkumné skupiny jsme zkoumali pacienty s familiárním průjmovým syndromem GUCY2C (FGDS) (n=35) způsobeným aktivační mutací kódující receptor guanylátcyklázy C (GC-C) na kartáčkovém lemu střevních buněk (25 , 26). Tato aktivace vede ke zvýšení intracelulárního cGMP a ke zvýšené sekreci Cl- a HCO3-, což vede ke zvýšení intraluminální tekutiny ve střevě. Receptor GC-C je aktivován endogenními hormony guanylinem (GN) a uroguanylinem (UGN), které lze měřit jako prohormony ProGN a ProUGN v plazmě (27, 28).

Většina pacientů s FGDS má průjem (medián 4 denně) a náchylnost k zánětlivému onemocnění střev (20 % má Crohnovu chorobu). Nepublikované výsledky z naší skupiny (von Volkmann et al) ukazují, že plazmatické hladiny ProGN a ProUGN jsou významně nižší u pacientů s FGDS a CD ve srovnání se skupinou zdravého věku a pohlaví. Kromě toho výzkumníci zjistili, že počet průjmů u pacientů s CD negativně koreloval s plazmatickými hladinami ProGN, zatímco mezi guanyliny a zánětlivými markery, jako je fekální kalprotektin a CRP, nebyla žádná korelace.

Tato zjištění mohou naznačovat souvislost mezi endogenní hormonální regulací guanylinů a průjmem. Výzkumníci spekulují, že snížená sekrece guanylinů by mohla působit proti průjmu, a proto by tato studie měla vyhodnotit, zda mohou být tyto peptidy důležité také u pacientů s UC.

1.3 Zdůvodnění studie a účel Studie bude zahrnovat pacienty s UC, kteří byli na udržovací anti-TNF terapii po dobu jednoho roku nebo déle a v klinické remisi po dobu alespoň 3 posledních měsíců. Pacienti budou zahrnuti ze stejné populace pacientů zahrnuté ve studii Biostop (protokol ID č: HMR2016-0.6 a EudraCT č.: 2016-001409-18) ve dvou centrech, Haukeland University Hospital a Ålesund Hospital. Infrastruktura pro nábor těchto pacientů již byla vytvořena a parametry shromážděné ve studii BIOSTOP lze zpřístupnit v elektronickém časopise pacientů a použít je ve studii PRELAPSE. Mezi tyto parametry patří endoskopie, opakované skóre jednoduchých symptomů (6bodové skóre podle Mayo) (29-32), biochemie krve, fekální kalprotektin (33-36) a histologie.

Navrhovaná studie je explorativní a zaměřená na nalezení ultrazvukových parametrů, které lze použít k predikci rizika relapsu u pacientů v endoskopické remisi a časných prediktorů relapsu onemocnění během sledování.

Stejně jako v několika předchozích důležitých studiích (3, 11, 37-40) je slizniční hojení definováno jako Mayo endoskopické subskóre (MES) <2, a proto je výsledný relaps definován jako MES ≥ 2. Jak někteří tvrdí, že pacienti s MES = 0 dopadly lépe než ty s MES=1 (41, 42) a další, že by histologická remise měla být použita jako reference (43-45), vyšetřovatelé je také prozkoumají jako explorativní výsledky (6, 35, 45-48).

Jak bylo uvedeno výše, monitorování pomocí opakovaného skóre příznaků a testování fekálního kalprotektinu budou hodnotícími nástroji před provedením neplánované rektosigmoidoskopie k potvrzení časných stádií skutečného relapsu definovaného jako Mayo endoskopické skóre (MES) ≥2. Dle uvážení odpovědného lékaře a po dohodě s pacientem bude následně bez prodlení zintenzivněna protizánětlivá léčba, jak je popsáno ve studii BIOSTOP. Ve studii PRELAPSE se sledování zastaví, pokud pacient dosáhne primárního cílového bodu během 2letého období sledování.

Ve studii BIOSTOP budou pacienti randomizováni tak, aby buď pokračovali, nebo přerušili léčbu anti-TNF v době zařazení. V PRELAPSE budou zahrnuti všichni pacienti bez ohledu na to, do které skupiny jsou randomizováni. Jako explorativní cíl budou zkoumány rozdíly mezi skupinami, pokud jde o ultrazvukový výskyt relapsu.

2. STUDIJNÍ CÍLE

Primární cíl:

Studovat, zda GIUS dokáže předpovědět endoskopický relaps při kontrolních vyšetřeních u skupiny pacientů s ulcerózní kolitidou v setrvalé klinické a endoskopické remisi

Sekundární cíle:

• Posoudit, zda GIUS nebo jednotlivé US parametry na začátku mohou predikovat endoskopický a klinický relaps
• K posouzení variace GIUS mezi pozorovateli

Průzkumné cíle:

• Posoudit, zda GIUS nebo jednotlivé US parametry na začátku mohou předpovídat striktní endoskopický relaps
• Posoudit, zda GIUS nebo jednotlivé US parametry na začátku mohou predikovat histologický relaps
• Posoudit, zda se GIUS nebo jednotlivé US parametry při relapsu liší u pacientů s udržovací léčbou anti-TNF a bez ní.
• Posoudit, zda GIUS nebo jednotlivé US parametry korelují s faktory indikujícími relaps, jako je histologické skóre, CRP, kalprotektin

• K posouzení, zda lze prouroguanylin nebo proguanylin použít k predikci endoskopického relapsu

  3. KONCOVÉ BODY STUDIA

Primární koncové body:

• Endoskopický relaps definovaný jako MAYO endoskopické subskóre ≥2 během dvouletého období sledování

Sekundární koncové body:

• Endoskopický relaps definovaný jako MAYO endoskopické subskóre ≥2 během dvouletého období sledování
• Klinický relaps definovaný jako 6. Bod MAYO skóre ≥ 2
• Kappa statistika pro variaci mezi pozorovateli klasifikace pacientů do kategorií relaps/žádný relaps
• Bland Altman statistika jednotlivých ultrazvukových parametrů a kombinované ultrazvukové skóre.

STUDOVAT DESIGN

3.1 Přehled uspořádání studie Studie PRELAPSE je explorativní, prospektivní, longitudinální, multicentrická studie, která zkoumá použitelnost GIUS pro predikci relapsu onemocnění u pacientů s UC ve srovnání s kolonoskopií jako referenčním standardem. Zařazeno bude 40 pacientů, celková doba zařazení bude 2 roky.

Pacienti se stanovenou diagnózou ulcerózní kolitidy, kteří byli minimálně jeden rok léčeni anti-TNF udržovací terapií a kteří byli během posledních 3 měsíců v klinické remisi, jsou potenciální pacienti ve studii. Kritéria způsobilosti jsou popsána v části 5.3 (kritéria pro zařazení) a 5.4 (kritéria pro vyloučení) jako ve studii BIOSTOP. Konečně pouze pacienti, kteří jsou zahrnuti do BIOSTOP, jsou způsobilí k zahrnutí do PRELAPSE.

Budou zahrnuti jak pacienti přerušující anti-TNF léčbu, tak pacienti pokračující v léčbě. Pacienti budou dodržovat stejný plánovaný a neplánovaný režim, jak je popsáno v protokolu BIOSTOP (zahrnuto)

Období studie: Předpokládaný první zařazený pacient: 30. září. 2017 Předpokládané období náboru: 30. září. 2017 až 31. prosince 2019 Odhadované datum dokončení posledních pacientů 31. prosince 2021

Délka sledování studie: 104 týdnů

Hodnocení koncového bodu 104 týdnů

3.2 Místo Studie bude provedena na oddělení medicíny v Haukeland University Hospital v Bergenu a Ålesund Hospital, Ålesund.

4. STUDIJNÍ POPULACE

4.1 Populace (základ) Dospělí pacienti mužského a ženského pohlaví se stanovenou diagnózou ulcerózní kolitidy léčeni minimálně 1 rok udržovací léčbou anti-TNF a v klinické remisi během posledních 3 měsíců. Budou zahrnuti pacienti ze dvou nemocnic v Norsku (Haukeland University Hospital v Bergenu a Ålesund Hospital v Ålesundu.).

4.2 Počet pacientů Do této studie je plánováno zařazení 40 pacientů. Doba zařazení se odhaduje na dva roky.

5. LÉČBA

Protože všichni pacienti ve studii PRELAPSE se také zúčastní studie BIOSTOP, budou dodržovat stejný léčebný režim jako ve studii BIOSTOP. V důsledku účasti ve studii PRELAPSE nebudou prováděny žádné léčebné intervence.

6. STUDIJNÍ POSTUPY

6.2 Studijní návštěvy Pravidelné studijní návštěvy budou v prvním roce provádět každé 3 měsíce studijní sestra a zkoušející. Zkoušející studie provede GIUS, zatímco sestra studie provádí ostatní úkoly související se studií. Po 12 měsících se frekvence návštěv sníží na jednu za 6 měsíců. Během 2 let (104±4 týdnů) studijního období bude 7 pravidelných studijních návštěv, jedna základní návštěva včetně ileokolonoskopie a 1 plánovaná rektosigmoidoskopie na konci studie po 2 letech. Hodnocení provedená při různých návštěvách jsou uvedena v části 8. Před zařazením do studie obdrží předpokládaní způsobilí pacienti dopis s informacemi o studii.

6.2.1 Vyhodnocení screeningu Ve studii BIOPSTOP lze u pacientů s ulcerózní kolitidou, kteří splňují níže uvedená kritéria a splňují hlavní kritéria pro zařazení, naplánovat základní návštěvu, která by měla být provedena po dvou po sobě jdoucích fekálních kalprotektinech v rámci limitů pro zařazení. Časový interval mezi screeningem a základní návštěvou by neměl být delší než 4 týdny.

• 6bodové skóre MAYO ≤ 1
• Dva po sobě jdoucí testy fekálního kalprotektinu < 200 mg/kg (Calpro)

6.2.2 Základní návštěva

Po podepsání informovaného souhlasu budou v souladu se studií BIOSTOP provedena následující hodnocení:

1. „Základní ileokolonoskopie“ A. Pokud je Mayo endoskopické skóre (MES) 0 nebo 1, pacient může být zařazen do studie. Biopsie z rekta budou odeslány do centrální laboratoře k histologickému posouzení (fixováno formalínem).

   B. Pokud je Mayo endoskopické skóre (MES) > 1, pacient nemůže být randomizován. Pacienti budou léčeni odpovědným lékařem podle místních a mezinárodních směrnic.

2. Plazma nalačno pro ProGN a ProUGN a také vzorky séra pro lokální laboratorní analýzy (bude získáno CRP, Hb, počet krevních destiček, počet leukocytů a feritin.)

3. Hodnocení studijní sestry/vyšetřovatele:

   i. Demografické údaje (pohlaví, datum narození a etnický původ) ii. Klinický stav (anamnéza včetně komorbidity, fyzikální vyšetření a vitální funkce, kouření v anamnéze) iii. IBD anamnéza (věk v době diagnózy, doba od diagnózy do zahájení anti-TNF, Montrealská klasifikace, Mayo endoskopické skóre v době diagnózy, předchozí protizánětlivá léčba UC, potřeba eskalace anti-TNF dávky k dosažení remise) iv. Souběžná medikace (imunomodulátor, 5-aminosalisyláty, jiné)

4. Přezkoumání kritérií pro zařazení/vyloučení

6.2.3 Základní gastrointestinální ultrazvuk Provedený během 14 dnů před přípravou střeva před zahájením ilekolonoskopie nebo mezi 2-7 dny po ilekolonoskopii výzkumným pracovníkem studie. Ultrazvuk nelze provést ve vztahu k přípravě střeva, protože by to teoreticky mohlo způsobit slizniční edém, který by zkreslil výsledky.

6.2.4 Pravidelné návštěvy

Plánovaná návštěva studijní sestry ve studii BIOSTOP:

• 6-bodové skóre Mayo
• Odběr vzorků krve a stolice
• Půst ProGN a ProUGN
• Registrace souběžné medikace jakéhokoli druhu podle vlastního deníku pacienta

Plánované vyšetření ve studii PRELAPSE provedené ve stejný den:

• Gastrointestinální ultrazvuk vyšetřovatelem studie

Laboratorní vzorky pro klinickou chemii a analýzu stolice budou odebírány nejlépe ve stejný den a ne více než 7 dní před nebo po každé pravidelné návštěvě.

U pacientů užívajících infliximab budou do 3 dnů před každou plánovanou léčebnou dávkou odebrány další vzorky krve pro měření koncentrace léku a protilátek proti léku. U pacientů se subkutánně podávanými anti-TNFs budou při pravidelných návštěvách každé 3 měsíce odebírány vzorky pro stanovení koncentrace léčiva a protilátek.

Po dvou letech je u všech pacientů, kteří jsou stále ve studii, provedena plánovaná rektosigmoidoskopie s bioptickými vzorky.

6.2.5 Neplánovaná návštěva v případě zhoršení onemocnění Pokud má pacient, studijní sestra nebo zkoušející podezření na zhoršení onemocnění mezi pravidelnými návštěvami nebo při nich, měla by být neprodleně zorganizovaná neplánovaná návštěva včetně dodatečného testu na fekální kalprotektin.

6.2.6 Konec období sledování a konec studijní návštěvy Konec studijní návštěvy bude proveden v týdnu 104 ± 4 (2 roky) nebo blízko něj nebo když dojde k relapsu.

6.2.7 Po ukončení sledování O další léčbě rozhodne ošetřující lékař. 6.3 Kritéria definující relaps 6.3.1 Indikace pro neplánovaný GIUS a endoskopii

• 6bodové skóre Mayo ≥2
• Dvě po sobě jdoucí měření fekálního kalprotektinu >200 mg/kg
• Podle uvážení zkoušejícího nebo pacienta Za účelem ověření relapsu onemocnění bude neprodleně provedena neplánovaná rektosigmoidoskopie. Recidiva onemocnění v této studii je definována jako Mayo endoskopický (MES) ≥2. GIUS bude proveden do 7 dnů před přípravou na sigmoidoskopii nebo 2 dny po a před provedením změny lékařského ošetření.

6.4 Postupy pro léčbu relapsu Pokud je zjištěn relaps, sledování pacienta ve studii PRELAPSE se zastaví. Pokračující léčba závisí na tom, zda pacient pokračoval v léčbě anti-TNF na začátku studie nebo ne. Pacient, který ukončí léčbu anti-TNF na začátku studie, se bude řídit léčebným algoritmem popsaným ve studii BIOSTOP. Pacienti, kteří pokračovali v léčbě anti-TNF na začátku studie a kteří během následujících let období studie prodělali endoskopicky verifikovanou recidivu, jsou považováni za pacienty se selháním léčby a budou léčeni individuálně podle uvážení odpovědného lékaře.

6.5 Kritéria pro přerušení léčby pacientem

Pacienti mohou být ze studie kdykoli přerušeni. Konkrétní důvody pro vyřazení pacienta z této studie jsou:

• Dobrovolné ukončení ze strany pacienta, který může kdykoli přerušit svou účast ve studii, aniž by byla dotčena další léčba
• Velká odchylka protokolu
• Nesprávný zápis, tj. pacient nesplňuje požadovaná kritéria pro zařazení/vyloučení pro studii
• Pacient ztracen ve sledování

6.6 Postupy při přerušení 6.6.1 Přerušení pacientem Pacienti mají právo ze studie kdykoli a z jakéhokoli důvodu odstoupit. V případě, že se pacient rozhodne předčasně odstoupit ze studie, měl by být dotázán, zda jej lze stále kontaktovat pro další informace, aby bylo možné provést závěrečné hodnocení s vysvětlením, proč pacient ze studie odstupuje. , včetně posouzení možných nežádoucích účinků. Přestože subjekt není povinen uvést svůj důvod (důvody) pro předčasné odstoupení ze studie, zkoušející by měl vyvinout přiměřené úsilí, aby důvody zjistil, přičemž plně respektuje práva subjektu.

Pokud pacient odstoupí ze studie, zkoušející by se měli snažit (pokud je to možné) provést všechna hodnocení, jako by to byl „konec studie za 2 roky“ – podrobnosti viz vývojový diagram průtokové studie.

6.6.2 Přerušení léčby Pacienti, kteří z nějakého důvodu (např. těhotenství, reakce na léčbu, chirurgické zákroky nebo jiné bezpečnostní problémy) musí ukončit léčbu anti TNF během studie, budou požádáni, aby pokračovali ve studii.

6.6.3 Přerušení zkušební verze

Celé hodnocení může být podle uvážení PI přerušeno v případě kterékoli z následujících situací:

• Zdravotní nebo etické důvody ovlivňující pokračování studie
• Obtíže při náboru pacientů Hlavní zkoušející bude informovat všechny zkoušející, příslušné kompetentní úřady a etické komise o ukončení studie spolu s důvody pro takové opatření. Pokud je studie z bezpečnostních důvodů předčasně ukončena, budou o tom do 15 dnů informovány příslušné orgány a etické komise

6.7 Laboratorní testy Vzorky krve pro klinické chemické analýzy budou odebrány a v závislosti na dostupnosti analyzovány v místní laboratoři podle nemocničních postupů. Vzorky stolice na kalprotektin budou odeslány do centrální laboratoře k analýze (CALPRO AS). Vzorky krve pro měření koncentrací léčiva a protilátek, jakož i další krev budou odeslány do centrální laboratoře k analýze a biobankování v souladu se studií BIOSTOP. Kopie výsledků těchto analýz však budou zaslány oběma nemocnicím ve studii PRELAPSE a dány k dispozici primárním zkoušejícím v elektronickém časopise pacientů.

7. HODNOCENÍ 7.1 Hodnocení účinnosti 7.1.1 Obecná hodnocení účinnosti Hodnocení zánětu pomocí biochemických parametrů

Při všech pravidelných návštěvách podle studie BIOSTOP budou zaznamenávány následující laboratorní testy a rozbory stolice:

• Chemie krve
• Hemoglobin, CRP, feritin (analyzováno v místních laboratořích)
• Hladiny léků anti-TNF a protilátky
• Fekální analýzy: Měření kalprotektinu (analyzováno v centrální laboratoři, CALPRO AS).

Následující laboratorní test je výhradní pro studii PRELAPSE

• ProGN a ProUGN (analyzované v Haukeland University Hospital) 7.1.2 Posouzení účinnosti specifické pro nemoc
• Mayo skóre Mayo skóre (49) se skládá ze čtyř složek (rektální krvácení, frekvence stolice, hodnocení aktivity onemocnění lékařem a slizniční vzhled při endoskopii) hodnocených od 0 do 3 (Mayo endoskopické subskóre, příloha 14.2), které se sečtou. celkové skóre v rozmezí 0-12. Neinvazivní 6bodové Mayo skóre (29–32) nevyžaduje endoskopii ani hodnocení lékaře, a proto se pohybuje v rozmezí 0–6 (viz příloha 14.3).

Klinická remise je definována jako 6bodové Mayo skóre ≤ 1

7.1.3 Stanovení guanylinů v EDTA plazmě Plná krev 3 ml EDTA musí být získána nalačno a poté centrifugována při 1800 x g, 4 °C po dobu 10 minut. Vzorky plazmy se poté zmrazí v alikvotech po 250 ul a skladují se při -80 °C až do analýzy. Plazmatické koncentrace proGN a proUGN jsou stanoveny pomocí souprav sendvičových enzymových imunoanalýz (ELISA) (BioVendor, Karásek, Česká republika).

V Ålesundu mohou být alikvoty plazmy dočasně skladovány při -80 °C, dokud nebude odebrán příslušný počet vzorků a budou odeslány na suchém ledu do Haukeland University Hospital v Bergenu k dlouhodobému skladování a analýze.

7.1.4 Hodnocení pomocí ultrazvuku gastrointestinálního traktu Hlavním studijním parametrem této studie je zjednodušené ultrazvukové skóre založené na kombinaci tloušťky střevní stěny (BWT) a detekce cév v nejtlustší oblasti tlustého střeva (viz níže a příloha 14.3).

Parametry sekundární studie této studie jsou takové, jak je vidět u GIUS:

Tloušťka stěny tlustého střeva Prokrvení stěny tlustého střeva Stratifikace vrstvy tlustého střeva haustrace tlustého střeva Viditelnost tlustého střeva Obsah tlustého střeva Relativní submukózní tloušťka Lymfatické uzliny Elasticita střevní stěny Volná tekutina

Změny těchto znaků jsou typické pro ulcerózní kolitidu a byly identifikovány v předchozích studiích (13, 18, 19). Vyšetření budou provádět všichni spolupracující lékaři ve studii.

Ultrazvukový přístroj Logiq E9 (GE, Milwaukee, USA) bude použit s následujícími ultrazvukovými měniči: C1-5 a C1-6 zakřivené pole a 9L lineární pole. C1-5 bude použit pro přehled břicha a 9L pro detailní vyšetření GI stěny.

Nastavení frekvence, ostření a zisku jsou optimalizována tak, aby byly u pacienta získány nejlepší snímky. Vyšetření bude provedeno s pacientem v poloze na zádech. Tlusté střevo bude skenováno sledováním jeho průběhu od terminálního ilea ke konečníku. Všechny segmenty (ileum, pravý tračník, příčný tračník, sestupný tračník, sigmoidální tračník a konečník) budou skenovány v podélných a příčných řezech. Z každého segmentu střeva v každé rovině bude získána alespoň jedna krátká filmová smyčka (<5 sekund) a označena textem a/nebo externími značkami.

Tloušťka stěny tlustého střeva bude měřena od centrální hyperechogenní linie lumen až po konec vnějšího hypoechogenního okraje stěny (představující muscularis propria), ale ne včetně. Hranice mezi normálním a patologickým střevem je definována jako 3 mm s výjimkou rekta, kde je hranice 4 mm.

V oblastech postiženého střeva (tloušťka stěny střeva >3 mm) budou provedena barevná dopplerovská měření. Rektum nebude zahrnut, protože je velmi hluboko umístěn. Každá oblast skenovaná při vyšetření v režimu B je také vyšetřena barevným Dopplerem. Filmové smyčky v délce 5 sekund jsou uloženy. Barevná dopplerovská měření se provádějí se standardizovanými předvolbami na snímači se stupnicí rychlosti 5 cm/s pro detekci cév s pomalým průtokem ve stěně GI. Hustota cév s barevným Dopplerem bude hodnocena jako 0 = žádná nebo pouze jedna viditelná céva, 1 = rozptýlené, tečkované signály cév, 2 = rozptýlené, protáhlé signály cév, 3 ​​splývající, prodloužené signály cév.

Ultrazvukové skóre bylo převzato z Parente et al (19), ale upraveno a je definováno takto:

Ultrazvukové skóre: Nálezy na GIUS 0 BTW<3 mm

1. BWT=3-4,9 mm a barevné Dopplerovo skóre 1 BWT=2-2,9 a barevné Dopplerovo skóre 2-3
2. BWT=3-4,9 mm a barevné Dopplerovo skóre 3 BWT=3-7,9 mm a barevné Dopplerovo skóre 2 BWT≥ 5-7,9 mm a barevné Dopplerovo skóre 1 BWT≥ 8 mm a barevné Dopplerovo skóre 0
3. BWT≥5–7,9 a skóre barevného Dopplera 3 BWT≥8, pokud skóre barevného Dopplera 1–3

Diagnostická přesnost ultrazvukového skóre bude zkoumána jak pro cut off ≥1, tak ≥2.

Normálně lze v GI stěně s vysokofrekvenčním ultrazvukem vidět pět vrstev stěny. V přední stěně střeva a označená z lumen je první vrstva hyperechogenní a rozhraní se odráží mezi luminálním obsahem a sliznicí. Druhá vrstva je hypoechogenní, částečně odpovídající sliznici. Třetí vrstva je hyperechogenní a částečně odpovídá submukóze. Čtvrtá vrstva je hypoechogenní, částečně odpovídající vlastnímu svalu. Konečně pátá vrstva je hyperechogenní, což odpovídá ozvěně rozhraní mezi serózou a kteroukoli sousední strukturou. Pokud jsou přítomny všechny vrstvy, dochází k normální stratifikaci. Fokální a difúzní ztráta haustrace v GI stěně bude registrována na segment.

Přítomnost nebo nepřítomnost haustrace, volná tekutina v břiše, obsah tlustého střeva a normální (krátká osa <5 mm) nebo zvětšené lymfatické uzliny (krátká osa ≥5 mm) v mezenteriu budou také registrovány na segment.

Elasticita střevní stěny bude měřena v kilopascalech pomocí elastografie smykové vlny u podskupiny pacientů ve Fakultní nemocnici Haukeland (50, 51).

Všechny registrované parametry jsou zobrazeny ve formuláři "Ultrazvukové parametry" (Příloha 14.3).

7.1.5 Hodnocení snímků a filmových smyček mezi pozorovateli Měření zaznamenaných snímků a filmových smyček budou prováděna dvěma pozorovateli u 20 pacientů náhodně vybraných pomocí vhodného softwaru pro prohlížení a úpravu souborů DICOM.

7.1.6 Zaslepení Ultrazvukové vyšetření bude provádět vyšetřovatel, který si není vědom endoskopických výsledků. V době endoskopie nebude provádějící gastroenterolog znát výsledky ultrazvukového vyšetření.

7.2 Hodnocení zhoršení onemocnění Zhoršení onemocnění u ulcerózní kolitidy je definováno jako zvýšení 6bodového Mayo skóre celkem o ≥ 2 body a/nebo fekální kalprotektin > 200 mg/kg ve 2 po sobě jdoucích měřeních bez ohledu na příznaky.

7.3 Vzorky biobanky Plazma získaná pro ProGN a ProUGN bude uložena v biobance.

7.4 Jiná hodnocení

Následující vzorky budou odebrány jako součást studie BIOSTOP při zařazení a 2 letech a při neplánovaných endoskopických návštěvách u pacientů, u kterých během studie dojde k relapsu:

Bioptické vzorky

• Vzorky ze sliznice konečníku (8 vzorků na endoskopii)
• Rutinní histologická interpretace a klasifikace bílého světla místním patologem

Bude pečlivě posouzena anamnéza a budou shromážděny informace o délce trvání ulcerózní kolitidy, Montrealské klasifikaci (Příloha 14.1), doprovodném onemocnění, předchozí lékařské a chirurgické léčbě, věku, pohlaví, hmotnosti a výšce. Na začátku a po 2 letech bude měřena tepová frekvence a krevní tlak.

10. STATISTICKÁ ANALÝZA A ANALÝZA DAT

10.1 Stanovení velikosti vzorku: Toto je průzkumná studie a velikost vzorku je založena na primárním koncovém bodě, kterým je relaps při ileokolonoskopii definovaný jako skóre MES ≥2 během období studie. Vzhledem k tomu, že přibližně polovina pacientů bude dostávat léčbu anti TNF a druhá polovina nebude, přibližně u 1/3 pacientů se očekává relaps během sledování. To bude dostatečné pro vyšetření, zda je ultrazvukové skóre užitečné pro detekci relapsu u této skupiny pacientů.

10.2 Statistická analýza:

Shoda mezi Mayo endoskopickým subskóre (MES) a GIUS skóre v různých časových bodech bude stanovena pomocí kappa statistiky. Citlivost, specificita a přesnost pro predikci relapsu budou také vypočteny pro navrhované ultrazvukové skóre. Aby bylo možné zjistit, jak jednotlivé ultrazvukové parametry přispívají, bude provedena postupná logistická regrese se závislou proměnnou MES.

Pro variabilitu měření mezi pozorovateli bude kappa statistika provedena pro kategorická data, zatímco Bland Altmann analýza bude provedena pro spojité proměnné.

Bude provedena analýza korelace mezi různými ultrazvukovými parametry, endoskopickými nálezy skórovanými pomocí Mayo endoskopického subskóre a biochemickými markery.