Haavaisen paksusuolitulehduksen uusiutumisen ennustaminen maha-suolikanavan ultraäänellä (PRELAPSE)

JOHDANTO JA PERUSTELUT

1.1 Johdanto Tässä protokollassa kuvataan PRELAPSE, eksploatiivinen, prospektiivinen, pitkittäinen havaintotutkimus diagnostisesta tarkkuudesta, jossa verrataan transabdominaalista maha-suolikanavan ultraäänitutkimusta (GIUS) ileokolonoskopiaan sairauden aktiivisuuden arvioimiseksi potilailla, joilla on haavainen paksusuolitulehdus (UC) ja relapsi lopputuloksena. .

1.2 Tausta Haavainen paksusuolitulehdus on tulehduksellinen suolistosairaus, jolle on ominaista krooninen tulehdus, joka rajoittuu enimmäkseen paksusuolen limakalvoon. Diagnostinen "kultastandardi" on ileokolonoskopia ja biopsioiden histologinen tutkimus. Taudilla on vaihteleva syy, ja taudin aktiivisuuden arvioimiseksi tarvitaan objektiivisia diagnostisia kriteerejä (1, 2). Vaikka tauti on monilla potilailla lievä, jotkut tarvitsevat biologista hoitoa tuumorinekroosin alfa-reseptorin estäjillä (anti-TNF:t). Nämä ovat kalliita lääkkeitä, joilla on mahdollisesti vakavia haittavaikutuksia, ja potilaille tulee tehdä toistuvia tutkimuksia hoidon tehon arvioimiseksi. Vaikka ileokolonoskopia on tällä hetkellä paras menetelmä taudin aktiivisuuden objektiiviseen arvioimiseen, niin suolen valmistelu kuin tutkimus aiheuttavat potilaille huomattavaa epämukavuutta (3, 4). Siksi GIUS sairauden aktiivisuuden arvioimiseksi voisi olla hyvä vaihtoehto näiden potilaiden hoidon seurantaan.

Haavaisessa paksusuolitulehduksessa termiä relapsi käytetään yleisesti oireiden pahenemisesta potilailla, jotka ovat aiemmin olleet kliinisessä remissiossa. Se voi ilmetä joko potilaalla ilman jatkuvaa hoitoa tai ylläpitohoidon aikana hoidon tehon menetyksenä (5). Vaikka sigmoidoskopialla havaittua lisääntynyttä ulostetiheyttä, peräsuolen verenvuotoa ja epänormaalia limakalvoa pidettiin tärkeinä uusiutumisen määrittelyssä, määritelmästä ei päästy yksimielisyyteen toisessa ECCO-ohjeessa vuodelta 2012 (5). Kuitenkin ehdotettiin, että uusiutumisen kriteerit olisi määriteltävä etukäteen kliinisissä tutkimuksissa. Yleisesti kliinisissä tutkimuksissa on käytetty kliinisten pisteiden ja endoskooppisen pistemäärän yhdistelmää uusiutumisen arvioinnissa (6).

Relapsien määrä anti-TNF-hoidon lopettamisen jälkeen vaihtelee 20-50 % välillä ensimmäisen vuoden aikana (7-9). Anti-TNF-hoitoa saavilla potilailla uusiutumisaste on noin 10-30 % (10, 11). Siten uusiutumisen kokonaisriski molemmissa populaatioissa on melko korkea. Strategia uusiutumisen havaitsemiseksi potilailla objektiivisella tavalla ilman epämukavuutta ja alhaisempia kustannuksia ja riskejä on perusteltu.

GIUS on nopea, tehokas, ei-invasiivinen ja halpa kuvantamistekniikka. Sitä voidaan käyttää IBD:n diagnosoimiseen ja taudin laajuuden ja sijainnin määrittämiseen (12). Pitkittäiset tutkimukset ovat osoittaneet, että GIUS:a voidaan käyttää hoidon vaikutuksen seurantaan IBD-potilailla (13-16), ja potilaat ovat hyväksyneet sen hyvin seurantamenetelmänä (17). Kuitenkin vain muutamia tutkimuksia on tehty, joissa GIUS:a verrataan endoskopiaan (13, 18-21). On vain yksi prospektiivinen tutkimus, jossa tarkastellaan uusiutumisen havaitsemista, ja tämä viittaa lisääntyneeseen virtaukseen suoliliepeen valtimossa, mikä liittyy lisääntyneeseen uusiutumisen riskiin (22). Näiden mittausten vaihtelevuuden ja vaikeuden vuoksi niistä on kuitenkin kliinisesti vähän hyötyä (23). Endoskooppisella ultraäänellä tehty tutkimus osoitti, että peräsuolen limakalvon turvotus liittyi lisääntyneeseen uusiutumisriskiin (24).

Aikaisemmissa tutkimusryhmämme tutkimuksissa olemme tutkineet potilaita, joilla on familiaalinen GUCY2C-ripulioireyhtymä (FGDS) (n=35), joka johtuu guanylaattisyklaasi C (GC-C) -reseptoria koodaavasta aktivoivasta mutaatiosta suolistosolujen harjan reunalla (25). , 26). Tämä aktivaatio johtaa lisääntyneeseen intrasellulaariseen cGMP:hen ja lisääntyneeseen Cl- ja HCO3-eritykseen, mikä lisää nesteen intraluminaalista määrää suolistossa. GC-C-reseptoria aktivoivat endogeeniset hormonit guanyliini (GN) ja uroguanyliini (UGN), jotka voidaan mitata prohormoneina ProGN ja ProUGN plasmassa (27, 28).

Suurimmalla osalla FGDS-potilaista on ripulia (mediaani 4 per päivä) ja alttius tulehdukselliselle suolistosairaudelle (20 %:lla on Crohnin tauti). Ryhmämme (von Volkmann et al) julkaisemattomat tulokset osoittavat, että ProGN- ja ProUGN-tasot plasmassa ovat merkittävästi alhaisemmat FGDS- ja CD-potilailla verrattuna terveeseen ikään ja sukupuoleen sopivaan ryhmään. Lisäksi tutkijat ovat havainneet, että CD-potilaiden ripulien määrä korreloi negatiivisesti plasman ProGN-tasojen kanssa, kun taas guanyliinien ja tulehdusmerkkiaineiden, kuten ulosteen kalprotektiinin ja CRP:n välillä ei ollut korrelaatiota.

Nämä havainnot voivat viitata yhteyteen guanyliinien endogeenisen hormonisäätelyn ja ripulin välillä. Tutkijat spekuloivat, että guanyliinien vähentynyt eritys voisi ehkäistä ripulia, ja siksi tässä tutkimuksessa tulisi arvioida, voivatko nämä peptidit olla tärkeitä myös UC-potilailla.

1.3 Tutkimuksen perusteet ja tarkoitus Tutkimukseen otetaan mukaan UC-potilaat, jotka ovat saaneet anti-TNF-hoitoa vähintään vuoden ajan ja kliinisessä remissiossa vähintään 3 viime kuukautta. Potilaat otetaan mukaan samasta Biostop-tutkimukseen kuuluvasta potilasjoukosta (protokollatunnus: HMR2016-0.6 ja EudraCT nro: 2016-001409-18) kahteen keskukseen, Haukelandin yliopistolliseen sairaalaan ja Ålesundin sairaalaan. Näiden potilaiden rekrytoinnin infrastruktuuri on jo perustettu ja BIOSTOP-tutkimuksessa kerätyt parametrit ovat saatavilla sähköisessä potilaspäiväkirjassa ja niitä voidaan käyttää PRELAPSE-tutkimuksessa. Näihin parametreihin kuuluvat endoskopia, toistuva yksinkertainen oirepisteytys (6-pisteen Mayo-pistemäärä) (29-32), veren kemia, ulosteen kalprotektiini (33-36) ja histologia.

Ehdotettu tutkimus on tutkiva ja sen tarkoituksena on löytää ultraääniparametreja, joita voidaan käyttää ennustamaan uusiutumisen riskiä potilailla, joilla on endoskooppinen remissio, ja varhaisia ​​ennustajia taudin uusiutumisesta seurannan aikana.

Kuten useissa aikaisemmissakin tärkeissä tutkimuksissa (3, 11, 37-40), limakalvon paraneminen määritellään Mayon endoskooppiseksi alapisteeksi (MES) <2, ja siten lopputuloksen uusiutuminen määritellään MES:ksi ≥ 2. Kuten jotkut väittävät, että potilaat, joilla on MES = 0 pärjää paremmin kuin ne, joiden MES = 1 (41, 42) ja muut, että histologista remissiota tulisi käyttää referenssinä (43-45), tutkijat tarkastelevat myös näitä tutkimustuloksia (6, 35, 45-48).

Kuten edellä mainittiin, seuranta toistuvilla oirepisteillä ja ulosteen kalprotektiinitestauksella ovat arviointityökaluja ennen suunnittelematonta rektosigmoidoskopiaa, jotta varmistetaan todellisen relapsin varhaiset vaiheet, jotka määritellään Mayon endoskooppiseksi pisteyksi (MES) ≥2. Vastuullisen lääkärin harkinnan mukaan ja yhteisymmärryksessä potilaan kanssa tulehduskipuhoitoa tehostetaan sitten viipymättä BIOSTOP-tutkimuksessa kuvatulla tavalla. PRELAPSE-tutkimuksessa seuranta lopetetaan, jos potilas saavuttaa ensisijaisen päätepisteen 2 vuoden seurantajakson aikana.

BIOSTOP-tutkimuksessa potilaat satunnaistetaan jatkamaan tai lopettamaan anti-TNF-hoito inkluusioajankohtana. PRELAPSE-tutkimukseen otetaan mukaan kaikki potilaat riippumatta siitä, mihin ryhmään heidät on satunnaistettu. Tutkivana tavoitteena tarkastellaan ryhmien välisiä eroja uusiutumisen ultraääninäkymien suhteen.

2. TUTKIMUKSEN TAVOITTEET

Ensisijainen tavoite:

Tutkia, voiko GIUS ennustaa endoskooppisen relapsin seurantatutkimuksissa potilaiden ryhmällä, joilla on haavainen paksusuolitulehdus jatkuvassa kliinisessä ja endoskooppisessa remissiossa

Toissijaiset tavoitteet:

• Sen arvioimiseksi, voivatko GIUS-parametrit tai yksittäiset US-parametrit ennustaa endoskooppisen ja kliinisen uusiutumisen
• Arvioida GIUS:n tarkkailijoiden välistä vaihtelua

Tutkimustavoitteet:

• Sen arvioimiseksi, voivatko GIUS tai yksittäiset US-parametrit ennustaa tiukan endoskooppisen relapsin
• Sen arvioimiseksi, voivatko GIUS tai yksittäiset US-parametrit ennustaa histologisen relapsin
• Sen arvioimiseksi, ovatko GIUS-parametrit tai yksittäiset Uh-parametrit uusiutumishetkellä erilaisia ​​potilailla, joilla on anti-TNF-hoitoa ja ilman sitä.
• Arvioida, korreloivatko GIUS-parametrit tai yksittäiset US-parametrit uusiutumista osoittavien tekijöiden kanssa, kuten histologinen pistemäärä, CRP, kalprotektiini

• Sen arvioimiseksi, voidaanko prouroguanyliinia tai proguanyliinia käyttää endoskooppisen relapsin ennustamiseen

  3. TUTKIMUKSEN PÄÄTEPISTEET

Ensisijaiset päätepisteet:

• Endoskooppinen relapsi määritellään MAYO-endoskooppiseksi alapisteeksi ≥2 kahden vuoden seurantajakson aikana

Toissijaiset päätepisteet:

• Endoskooppinen relapsi määritellään MAYO:n endoskooppiseksi alapisteeksi ≥2 kahden vuoden seurantajakson aikana
• Kliininen relapsi määritellään 6. Piste MAYO pisteet ≥ 2
• Kappa-tilastot potilaan luokittelun tarkkailijoiden välisestä vaihtelusta relapsi/ei uusiutumista luokkiin
• Bland Altman-tilastot yksittäisistä ultraääniparametreista ja yhdistetty ultraäänipistemäärä.

OPINTUSUUNNITTELU

3.1 Yleiskatsaus tutkimuksen suunnitteluun PRELAPSE-tutkimus on tutkiva, prospektiivinen, pitkittäinen, monikeskustutkimus, joka tutkii GIUS:n soveltuvuutta UC-potilaiden taudin uusiutumisen ennustamiseen verrattuna kolonoskopiaan vertailustandardina. Mukaan otetaan 40 potilasta, kokonaishoitoaika on 2 vuotta.

Mahdollisia tutkimuspotilaita ovat potilaat, joilla on todettu haavainen paksusuolentulehdus ja joita on hoidettu vähintään vuoden ajan anti-TNF-ylläpitohoidolla ja jotka ovat olleet kliinisessä remissiossa viimeisten 3 kuukauden aikana. Kelpoisuuskriteerit on kuvattu kohdissa 5.3 (Pääsymiskriteerit) ja 5.4 (Poissulkemiskriteerit) kuten BIOSTOP-tutkimuksessa. Lopuksi vain potilaat, jotka ovat mukana BIOSTOPissa, ovat oikeutettuja mukaan PRELAPSE-ohjelmaan.

Sekä potilaat, jotka lopettavat anti-TNF-hoidon, että potilaat, jotka jatkavat hoitoa, otetaan mukaan. Potilaat noudattavat samaa suunniteltua ja suunnittelematonta hoito-ohjelmaa kuin BIOSTOP-protokollassa (sisältyy)

Tutkimusjakso: Arvioitu ensimmäinen potilas ilmoittautunut: 30. syyskuuta. Arvioitu rekrytointikausi 2017: 30.9. 2017 - 31. päivä 2019 Viimeisten potilaiden arvioitu päivämäärä 31. päivä 2021

Tutkimusseurannan kesto: 104 viikkoa

Päätepisteen arviointi 104 viikkoa

3.2 Sijainti Tutkimus suoritetaan Haukelandin yliopistollisen sairaalan osastolla Bergenissä ja Ålesundin sairaalassa Ålesundissa.

4. TUTKIMUSVÄESTÖ

4.1 Populaatio (perus) Aikuiset mies- ja naispotilaat, joilla on todettu haavainen paksusuolentulehdus ja joita on hoidettu vähintään 1 vuoden ajan anti-TNF-ylläpitohoidolla ja kliinisessä remissiossa viimeisen 3 kuukauden aikana. Potilaita otetaan mukaan kahdesta sairaalasta Norjasta (Haukelandin yliopistollinen sairaala Bergenissä ja Ålesundin sairaala Ålesundissa).

4.2 Potilaiden lukumäärä Tähän tutkimukseen on tarkoitus sisällyttää 40 potilasta. Osallistumisajan arvioidaan kestävän kaksi vuotta.

5. HOITO

Koska kaikki PRELAPSE-tutkimuksen potilaat osallistuvat myös BIOSTOP-tutkimukseen, he noudattavat samaa hoito-ohjelmaa kuin BIOSTOP-tutkimuksessa. PRELAPS-tutkimukseen osallistumisen seurauksena ei suoriteta hoitotoimenpiteitä.

6. TUTKIMUSMENETTELYT

6.2 Opintovierailut Säännölliset opintokäynnit suoritetaan tutkimushoitajan ja tutkimustutkijan toimesta 3 kuukauden välein ensimmäisenä vuonna. Tutkimustutkija suorittaa GIUS:n, kun taas tutkimushoitaja suorittaa muut tutkimukseen liittyvät tehtävät. 12 kuukauden kuluttua vuodekäyntien tiheys pienenee yhteen 6 kuukauden välein. Kahden vuoden (104±4 viikkoa) tutkimusjakson aikana on 7 säännöllistä opintokäyntiä, yksi peruskäynti, mukaan lukien ileokolonoskopia, ja 1 suunniteltu rektosigmoidoskopia tutkimuksen loppukäynnillä 2 vuoden kuluttua. Eri käynneillä tehdyt arvioinnit on esitetty osiossa 8. Ennen mukaan ottamista oletetut potilaat saavat kirjeen, jossa on tietoa tutkimuksesta.

6.2.1 Seulontaarviointi BIOPSTOP-tutkimuksessa haavaista paksusuolitulehdusta sairastaville potilaille, jotka täyttävät alla mainitut kriteerit ja jotka täyttävät tärkeimmät sisällyttämiskriteerit, voidaan varata lähtötilannekäynti, joka tulee tehdä kahden peräkkäisen ulosteen kalprotektiinin inkluusiorajojen sisällä. Seulonnan ja peruskäynnin välinen aika ei saisi olla pidempi kuin 4 viikkoa.

• 6 pisteen MAYO-pisteet ≤ 1
• Kaksi peräkkäistä ulosteen kalprotektiinitestiä < 200 mg/kg (Calpro)

6.2.2 Lähtötilanteen käynti

Tietoisen suostumuksen allekirjoittamisen jälkeen suoritetaan seuraavat BIOSTOP-tutkimuksen mukaiset arvioinnit seuraavasti:

1. "Perustason ileokolonoskopia" A. Jos Mayon endoskooppinen pistemäärä (MES) on 0 tai 1, potilas voidaan ottaa mukaan tutkimukseen. Biopsiat peräsuolesta lähetetään keskuslaboratorioon histologista arviointia varten (formaliinikiinnitetty).

   B. Jos Mayon endoskooppinen pistemäärä (MES) on > 1, potilasta ei voida satunnaistaa. Potilaita hoitaa vastuullinen lääkäri paikallisten ja kansainvälisten ohjeiden mukaisesti.

2. Paastoplasma ProGN:lle ja ProUGN:lle sekä seeruminäytteet paikallisia laboratorioanalyysejä varten (CRP, Hb, verihiutaleiden määrä, leukosyyttien määrä ja ferritiini saadaan).

3. Tutkimushoitajan/tutkijan arvioinnit:

   i. Väestötiedot (sukupuoli, syntymäaika ja etninen alkuperä) ii. Kliininen tila (sairaushistoria, mukaan lukien samanaikainen sairaus, fyysinen tutkimus ja elintoiminnot, tupakointihistoria) iii. IBD-historia (ikä diagnoosin yhteydessä, aika diagnoosista anti-TNF-aloitusvaiheeseen, Montrealin luokittelu, Mayo-endoskooppinen pistemäärä diagnoosin yhteydessä, aiempi anti-inflammatorinen UC-hoito, tarve lisätä anti-TNF-annosta remission saavuttamiseksi) iv. Samanaikainen lääkitys (immunomodulaattori, 5-aminosalisylaatit, muut)

4. Sisällyttämis-/poissulkemiskriteerien tarkistaminen

6.2.3 Ruoansulatuskanavan ultraäänitutkimuksen lähtötilanne Tutkija suorittaa 14 päivän sisällä ennen suolen valmistelua ennen ilekolonoskopian alkamista tai 2-7 päivää ilekolonoskopian jälkeen. Ultraäänitutkimusta ei voida tehdä suolen valmistelun yhteydessä, koska se voi teoriassa aiheuttaa limakalvon turvotusta, mikä sekoittaa tuloksia.

6.2.4 Säännölliset käynnit

BIOSTOP-tutkimuksen opintosairaanhoitajan suunniteltu käynti:

• 6 pisteen Mayo
• Veri- ja ulostenäytteiden kerääminen
• Paasto ProGN ja ProUGN
• Kaikenlaisten samanaikaisten lääkitysten rekisteröinti potilaan itseraportointipäiväkirjan mukaan

Suunniteltu tutkimus PRELAPSE-tutkimuksessa samana päivänä:

• Ruoansulatuskanavan ultraääni tutkimustutkijan toimesta

Laboratorionäytteet kliinistä kemiaa ja ulosteanalyysiä varten kerätään mieluiten samana päivänä ja enintään 7 päivää ennen tai jälkeen jokaista säännöllistä käyntiä.

Infliksimabia saavilta potilailta otetaan lisäverinäytteitä lääkepitoisuuden ja vasta-aineiden mittaamiseksi 3 päivän sisällä ennen jokaista suunniteltua hoitoannosta. Potilailta, joille annetaan ihonalaisesti anti-TNF-soluja, otetaan näytteitä lääkepitoisuuden ja vasta-ainemittausten yhteydessä säännöllisillä käynneillä 3 kuukauden välein.

Kahden vuoden kuluttua kaikille edelleen tutkimuksessa oleville potilaille suoritetaan suunniteltu rektosigmoidoskopia biopsianäytteineen.

6.2.5 Suunnittelematon käynti sairauden pahenemisen yhteydessä Jos potilas, tutkimushoitaja tai tutkija epäilee sairauden pahenemista säännöllisten käyntien välillä tai säännöllisten käyntien aikana, tulee viipymättä järjestää suunnittelematon käynti, joka sisältää ylimääräisen ulosteen kalprotektiinitestin.

6.2.6 Seurantajakson ja opintokäynnin päättyminen Opintokäynnin lopetus suoritetaan viikolla 104 ±4 tai sen lähellä (2 vuotta) tai kun uusiutuminen tapahtuu.

6.2.7 Loppuseuranta Jatkohoidosta päättää hoitava lääkäri. 6.3 Kriteerit, jotka määrittävät uusiutumisen 6.3.1 Indikaatio suunnittelemattomalle GIUS:lle ja endoskopialle

• 6 pisteen Mayo-pisteet ≥2
• Kaksi peräkkäistä ulosteen kalprotektiinimittausta >200mg/kg
• Tutkijan tai potilaan harkinnan mukaan sairauden uusiutumisen varmistamiseksi suoritetaan viipymättä suunnittelematon rektosigmoidoskopia. Tässä tutkimuksessa taudin uusiutuminen määritellään Mayo-endoskooppiseksi (MES) ≥2. GIUS tehdään 7 päivän sisällä ennen valmistautumista sigmoidoskopiaan tai 2 päivää sen jälkeen ja ennen lääketieteellisen hoidon muutosta.

6.4 Toimenpiteet uusiutumisen hoidossa Jos uusiutuminen havaitaan, potilaan seuranta PRELAPSE-tutkimuksessa lopetetaan. Jatkuva hoito riippuu siitä, oliko potilas jatkanut anti-TNF-hoitoa tutkimuksen alussa vai ei. Potilas, joka lopettaa anti-TNF-hoidon tutkimuksen alussa, noudattaa BIOSTOP-tutkimuksessa kuvattua hoitoalgoritmia. Potilaat, jotka jatkoivat anti-TNF-hoitoa tutkimuksen alkaessa ja joilla on endoskopisesti varmennettu relapsi tutkimusjakson seurantavuosina, katsotaan epäonnistuneiksi hoidossa ja heitä hoidetaan yksilöllisesti vastuullisen lääkärin harkinnan mukaan.

6.5 Kriteerit potilaan hoidon keskeyttämiselle

Potilaat voidaan keskeyttää tutkimuksesta milloin tahansa. Erityiset syyt potilaan keskeyttämiseen tästä tutkimuksesta ovat:

• Potilas, joka voi milloin tahansa vapaasti keskeyttää osallistumisensa tutkimukseen, keskeyttää vapaaehtoisesti, sanotun kuitenkaan rajoittamatta jatkohoitoa
• Suuri protokollapoikkeama
• Virheellinen ilmoittautuminen, eli potilas ei täytä vaadittuja tutkimukseen osallistumis-/poissulkemiskriteereitä
• Potilas menetetty seurantaan

6.6 Keskeyttämismenettelyt 6.6.1 Potilaan keskeyttäminen Potilaalla on oikeus vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa mistä tahansa syystä. Jos potilas päättää keskeyttää tutkimuksesta ennenaikaisesti, häneltä tulee kysyä, voidaanko häneen vielä ottaa yhteyttä lisätietojen saamiseksi, jotta voidaan tehdä lopullinen arvio ja selittää, miksi potilas vetäytyy tutkimuksesta. mukaan lukien mahdollisten haittatapahtumien arviointi. Vaikka tutkittavalla ei ole velvollisuutta ilmoittaa syytään keskeytymiseen tutkimuksesta ennenaikaisesti, tutkijan olisi pyrittävä kohtuullisin keinoin selvittämään syyt kunnioittaen samalla täysin tutkittavan oikeuksia.

Jos potilas vetäytyy tutkimuksesta, tutkijoiden tulee pyrkiä (jos mahdollista) tekemään kaikki arvioinnit ikään kuin se olisi "tutkimuksen lopussa 2 vuoden kuluttua" - katso lisätietoja vuokokeilun vuokaaviosta.

6.6.2 Hoidon keskeyttäminen Potilaat, jotka jostain syystä (esim. raskaus, hoitoreaktiot, kirurgiset toimenpiteet tai muut turvallisuuskysymykset) on lopetettava anti-TNF-hoito tutkimuksen aikana, häntä pyydetään jatkamaan tutkimuksen seurantaa.

6.6.3 Kokeilujakson keskeyttäminen

Koko kokeilu voidaan keskeyttää PI:n harkinnan mukaan, jos jokin seuraavista:

• Lääketieteelliset tai eettiset syyt, jotka vaikuttavat tutkimuksen jatkamiseen
• Potilaiden rekrytoinnin vaikeudet Päätutkija ilmoittaa kaikille tutkijoille, asianomaisille toimivaltaisille viranomaisille ja eettisille toimikunnille tutkimuksen lopettamisesta ja sen syistä. Jos tutkimus lopetetaan ennenaikaisesti turvallisuussyistä, asiasta ilmoitetaan toimivaltaisille viranomaisille ja eettisille toimikunnalle 15 päivän kuluessa.

6.7 Laboratoriotutkimukset Verinäytteitä kliinisen kemian analyyseja varten kerätään ja saatavuuden mukaan analysoidaan paikallisessa laboratoriossa sairaalan menettelytapojen mukaisesti. Kalprotektiinin ulostenäytteet lähetetään keskuslaboratorioon analysoitavaksi (CALPRO AS). Verinäytteet lääkepitoisuuksien ja lääkkeiden vasta-aineiden mittaamista varten sekä lisäveri lähetetään keskuslaboratorioon analysoitavaksi ja biopankkiin BIOSTOP-tutkimuksen mukaisesti. Kopiot näiden analyysien tuloksista lähetetään kuitenkin molempiin PRELAPSE-tutkimuksen sairaaloihin ja asetetaan ensisijaisten tutkijoiden saataville sähköisessä potilaspäiväkirjassa.

7. ARVIOINTI 7.1 Tehoarvioinnit 7.1.1 Yleiset tehokkuusarvioinnit Tulehduksen arviointi biokemiallisten parametrien perusteella

Kaikilla säännöllisillä käynneillä BIOSTOP-tutkimuksen mukaan kirjataan seuraavat laboratoriotutkimukset ja ulosteanalyysit:

• Veren kemia
• Hemoglobiini, CRP, ferritiini (analysoitu paikallisissa laboratorioissa)
• Lääkkeiden tasot anti-TNF ja vasta-aineet
• Ulosteanalyysit: Kalprotektiinin mittaus (analysoitu keskuslaboratoriossa, CALPRO AS).

Seuraava laboratoriotesti on yksinomaan PRELAPSE-tutkimuksessa

• ProGN ja ProUGN (analysoitu Haukelandin yliopistollisessa sairaalassa) 7.1.2 Tautikohtaisen tehokkuuden arviointi
• Mayo-pistemäärä Mayo-pistemäärä (49) koostuu neljästä osatekijästä (peräsuolen verenvuoto, ulosteiden tiheys, lääkärin arvio sairauden aktiivisuudesta ja limakalvon ulkonäkö endoskopiassa) arvosanalla 0-3 (Mayo-endoskooppinen alapistemäärä, liite 14.2), jotka lasketaan yhteen antamaan kokonaispistemäärä, joka vaihtelee välillä 0-12. Ei-invasiivinen 6 pisteen Mayo-pistemäärä (29-32) ei vaadi endoskopiaa tai lääkärin arviointia ja vaihtelee siten välillä 0-6 (katso liite 14.3).

Kliininen remissio määritellään 6 pisteen Mayo-pisteeksi ≤ 1

7.1.3 Guanyliinien määritys EDTA-plasmasta 3 ml EDTA-täysverta on otettava paastotilassa ja sen jälkeen sentrifugoitava 1800 x g:ssä 4 °C:ssa 10 minuuttia. Plasmanäytteet jäädytetään sitten 250 ul:n erissä ja säilytetään -80 °C:ssa analysointiin asti. Plasman proGN- ja proUGN-pitoisuudet määritetään käyttämällä sandwich-entsyymi-immunomääritys (ELISA) -pakkauksia (BioVendor, Karasek, Tšekki).

Ålesundissa plasmaeriä voidaan säilyttää väliaikaisesti -80 °C:ssa, kunnes sopiva määrä näytteitä on kerätty, ja lähetetään kuivajäällä Haukelandin yliopistolliseen sairaalaan Bergeniin pitkäaikaista säilytystä ja analyysejä varten.

7.1.4 Arviointi maha-suolikanavan ultraäänellä Tämän tutkimuksen päätutkimusparametri on yksinkertaistettu ultraäänipistemäärä, joka perustuu suolen seinämän paksuuden (BWT) ja paksusuolen paksuimman alueen verisuonten havaitsemisen yhdistelmään (katso alla ja liite 14.3).

Tämän tutkimuksen toissijaiset tutkimusparametrit ovat kuten GIUS:ssa nähdään:

Paksusuolen seinämän paksuus Paksusuolen seinämän vaskulaarisuus Paksusuolen seinämän kerroksen kerrostuminen Paksusuolen haustraatiot Paksusuolen näkyvyys Paksusuolen sisältö Suhteellinen submukosaalin paksuus Imusolmukkeet Suolen seinämän elastisuus Vapaa neste

Muutokset näissä piirteissä ovat tyypillisiä haavaiselle paksusuolitulehdukselle, ja ne on tunnistettu aiemmissa tutkimuksissa (13, 18, 19). Tutkimukset tekevät kaikki tutkimuksessa yhteistyössä toimivat lääkärit.

Logiq E9 -ultraäänilaitetta (GE, Milwaukee, USA) käytetään seuraavien ultraääniantureiden kanssa: C1-5 ja C1-6 kaareva ryhmä ja 9L lineaarinen ryhmä. C1-5:tä käytetään vatsan yleiskatsaukseen ja 9L:tä GI-seinämän yksityiskohtaiseen tutkimukseen.

Taajuus-, tarkennus- ja vahvistusasetukset on optimoitu parhaan kuvan saamiseksi potilaasta. Tutkimus tehdään potilaan ollessa makuuasennossa. Paksusuoli skannataan seuraamalla sen kulkua terminaalisesta sykkyräsuolesta peräsuoleen. Kaikki segmentit (ileum, oikea paksusuoli, poikittainen paksusuoli, laskeva paksusuoli, sigmoidinen paksusuoli ja peräsuole) skannataan pitkittäis- ja poikkileikkauksina. Ainakin yksi lyhyt elokuvasilmukka (< 5 sekuntia) saadaan jokaisesta suolen segmentistä, jokaisessa tasossa, ja siihen merkitään tekstiä ja/tai ulkoisia merkkejä.

Paksusuolen seinämän paksuus mitataan ontelon keskimmäisestä hyperechoic-viivasta seinän ulkoreunan (eli muscularis propria) loppuun, mutta ei sisällä. Normaalin ja patologisen suolen välinen leikkaus on määritelty 3 mm:ksi paitsi peräsuolessa, jossa leikkaus on 4 mm.

Vaurioituneilla suolen alueilla (suolen seinämän paksuus >3 mm) tehdään väri-Doppler-mittauksia. Peräsuoli ei sisälly, koska se sijaitsee erittäin syvällä. Jokainen B-tilan tutkimuksessa skannattu alue tutkitaan myös väridopplerilla. 5 sekunnin elokuvasilmukat tallennetaan. Väri-Doppler-mittaukset suoritetaan standardoiduilla esiasetuksilla anturin nopeusasteikolla 5 cm/s verisuonten havaitsemiseksi, joiden virtaus on hidas GI-seinämässä. Verisuonten tiheydeksi väri Dopplerilla pisteytetään 0 = ei tai vain yksi näkyvissä oleva suonen signaali, 1 = hajallaan olevat, pilkulliset suonen signaalit, 2 = hajallaan olevat, pitkänomaiset verisuonen signaalit, 3 konfluenttia, pitkänomaista suonen signaalia.

Ultraäänipistemäärä on omaksuttu Parente et al (19), mutta sitä on mukautettu ja se määritellään seuraavasti:

Ultraäänitulos: Löydökset GIUS:sta 0 BTW<3 mm

1. BWT=3-4,9 mm ja väri-Doppler-pisteet 1 BWT=2-2,9 ja väri-Doppler-pisteet 2-3
2. BWT=3-4,9 mm ja väri-Doppler-pistemäärä 3 BWT=3-7,9 mm ja väri-Doppler-pistemäärä 2 BWT≥ 5-7,9 mm ja väri-Doppler-pistemäärä 1 BWT≥ 8 mm ja väri-Doppler-pistemäärä 0
3. BWT≥5-7,9 ja väri-Doppler-pisteet 3 BWT≥ 8, jos väri-Doppler-pisteet 1-3

Ultraäänipisteiden diagnostinen tarkkuus tutkitaan sekä rajalle ≥1 että ≥2.

Normaalisti viisi seinäkerrosta voidaan nähdä GI-seinämässä korkeataajuisella ultraäänellä. Suolen etuseinässä ja ontelosta leimattu ensimmäinen kerros on hyperkaikuinen ja rajapinta kaikuu luminaalisen sisällön ja limakalvon välillä. Toinen kerros on hypoechoic, joka vastaa osittain limakalvoa. Kolmas kerros on hyperechoic, joka vastaa osittain submukoosaa. Neljäs kerros on hypoechoic, joka vastaa osittain oikeaa lihasta. Lopuksi viides kerros on hyperkaikuinen, mikä vastaa seroosin ja sen vieressä olevan rakenteen välistä rajapinnan kaikua. Jos kaikki kerrokset ovat läsnä, on normaali kerrostuminen. GI-seinän haustraatioiden fokaalinen ja diffuusi häviö rekisteröidään segmenttiä kohden.

Haustraatioiden esiintyminen tai puuttuminen, vapaa neste vatsassa, paksusuolen sisältö ja normaalit (lyhyt akseli < 5 mm) tai suurentuneet imusolmukkeet (lyhyt akseli ≥ 5 mm) suoliliepeessä rekisteröidään myös segmenttikohtaisesti.

Suolen seinämän elastisuus mitataan kilopascalissa käyttämällä leikkausaaltoelalastografiaa Haukelandin yliopistollisen sairaalan potilaiden alaryhmässä (50, 51).

Kaikki rekisteröidyt parametrit näkyvät muodossa "Ultraääniparametrit" (Liite 14.3).

7.1.5 Kuvien ja elokuvasilmukoiden tarkkailijoiden välinen arviointi Tallennettujen kuvien ja elokuvasilmukoiden mittaukset suorittaa kaksi tarkkailijaa 20 potilaalle, jotka valitaan satunnaisesti käyttämällä asianmukaista ohjelmistoa DICOM-tiedostojen katseluun ja muokkaamiseen.

7.1.6 Sokkoutus Ultraäänitutkimukset suorittaa tutkija, joka ei ole tietoinen endoskooppisista tuloksista. Endoskopian aikana suorittava gastroenterologi ei ole tietoinen ultraäänitutkimuksen tuloksista.

7.2 Sairauden pahenemisen arviointi Sairauden paheneminen haavaisessa paksusuolitulehduksessa määritellään 6 pisteen Mayo-pistemäärän nousuksi yhteensä ≥ 2 pisteeseen ja/tai ulosteen kalprotektiiniksi > 200 mg/kg kahdessa peräkkäisessä mittauksessa oireista riippumatta.

7.3 Biopankkinäytteet ProGN:lle ja ProUGN:lle saatu plasma varastoidaan biopankkiin.

7.4 Muut arvioinnit

Seuraavat näytteet kerätään osana BIOSTOP-tutkimusta sisällyttämis- ja 2 vuoden aikana sekä suunnittelemattomilla endoskopiakäynneillä potilailta, jotka uusiutuvat tutkimuksen aikana:

Biopsianäytteet

• Näytteet peräsuolen limakalvosta (8 näytettä per endoskopia)
• Rutiininomaisen valkoisen valon histologinen tulkinta ja luokitus paikallisen patologin toimesta

Sairaushistoria arvioidaan huolellisesti ja kerätään tiedot haavaisen paksusuolentulehduksen kestosta, Montrealin luokittelusta (liite 14.1) liittyvästä sairaudesta, aikaisemmasta lääketieteellisestä ja kirurgisesta hoidosta, iästä, sukupuolesta, painosta, pituudesta. Syke ja verenpaine mitataan lähtötilanteessa ja 2 vuoden kuluttua.

10. TILASTOANALYYSI JA TIETOJEN ANALYYSI

10.1 Otoskoon määrittäminen: Tämä on tutkiva tutkimus ja otoskoko perustuu ensisijaiseen päätepisteeseen, joka on relapsi ileokolonoskopiassa ja määritellään MES-pisteeksi ≥2 tutkimusjakson aikana. Koska noin puolet potilaista saa anti-TNF-hoitoa ja toinen puoli ei odota noin 1/3 potilaista uusiutuvan seurannan aikana. Tämä riittää tutkimaan, onko ultraäänitulos hyödyllinen taudin uusiutumisen havaitsemiseksi tässä potilasryhmässä.

10.2 Tilastollinen analyysi:

Mayon endoskooppisen osapisteen (MES) ja GIUS-pistemäärän välinen vastaavuus eri ajankohtina määritetään käyttämällä kappatilastoja. Herkkyys, spesifisyys ja tarkkuus uusiutumisen ennustamiseksi lasketaan myös ehdotetulle ultraäänipisteelle. Sen tutkimiseksi, kuinka yksittäiset ultraääniparametrit vaikuttavat, suoritetaan vaiheittainen logistinen regressio MES:llä riippuvaisella muuttujalla.

Mittausten tarkkailijoiden välisen vaihtelun vuoksi kappatilastot suoritetaan kategorisille tiedoille, kun taas Bland Altmann -analyysi suoritetaan jatkuville muuttujille.

Analyysi korrelaatiosta eri ultraääniparametrien, endoskooppisten löydösten, jotka on pisteytetty Mayon endoskooppisella alapistemäärällä, ja biokemiallisten markkerien välillä suoritetaan.