Прогнозирование рецидива язвенного колита с помощью УЗИ желудочно-кишечного тракта (PRELAPSE)

ВВЕДЕНИЕ И ОБОСНОВАНИЕ

1.1 Введение В этом протоколе описывается PRELAPSE, исследовательское, проспективное, лонгитудинальное обсервационное исследование диагностической точности, сравнивающее трансабдоминальное УЗИ желудочно-кишечного тракта (GIUS) с илеоколоноскопией для оценки активности заболевания у пациентов с язвенным колитом (UC) и в отношении рецидива как результата .

1.2 Предпосылки Язвенный колит представляет собой воспалительное заболевание кишечника, характеризующееся хроническим воспалением, в основном ограниченным слизистой оболочкой толстой кишки. Диагностическим «золотым стандартом» является илеоколоноскопия и гистологическое исследование биоптатов. Заболевание имеет различную причину, и для оценки активности заболевания необходимы объективные диагностические критерии (1, 2). Хотя у многих пациентов заболевание протекает в легкой форме, некоторым требуется биологическое лечение ингибиторами альфа-рецепторов некроза опухоли (анти-ФНО). Это дорогостоящие препараты с потенциально серьезными побочными эффектами, и пациенты должны проходить повторные обследования для оценки эффекта лечения. Хотя илеоколоноскопия в настоящее время является лучшим методом объективной оценки активности заболевания, как подготовка кишечника, так и само обследование вызывают у пациентов значительный дискомфорт (3, 4). Таким образом, ГИУЗИ для оценки активности заболевания может быть хорошей альтернативой для наблюдения за лечением этих пациентов.

При язвенном колите термин «рецидив» обычно используется для обозначения вспышки симптомов у пациентов, ранее находившихся в клинической ремиссии. Это может произойти либо у пациента без продолжающегося лечения, либо во время поддерживающей терапии в виде потери эффекта лечения (5). Хотя повышенная частота стула, ректальное кровотечение и аномалии слизистой оболочки, обнаруженные с помощью сигмоидоскопии, считались важными для определения рецидива, консенсуса в определении во 2-м руководстве ECCO от 2012 г. достигнуто не было (5). Однако было предложено, чтобы критерии рецидива были заранее определены в клинических исследованиях. Обычно для оценки рецидива в клинических испытаниях использовалась комбинация клинических и эндоскопических показателей (6).

Частота рецидивов после прекращения лечения анти-ФНО колеблется в пределах 20-50% в течение первого года (7-9). У пациентов, получающих лечение анти-ФНО, частота рецидивов составляет около 10-30% (10, 11). Таким образом, общий риск рецидива в обеих популяциях достаточно высок. Стратегия выявления рецидивов у пациентов объективным образом без дискомфорта и с меньшими затратами и рисками оправдана.

GIUS — это быстрый, эффективный, неинвазивный и дешевый метод визуализации. Его можно использовать для диагностики ВЗК, а также для определения степени и локализации заболевания (12). Продольные исследования показали, что ГИУЗИ можно использовать для мониторинга эффекта терапии у пациентов с ВЗК (13-16) и хорошо воспринимается пациентами в качестве метода мониторинга (17). Однако было проведено лишь несколько исследований, в которых ГИУЗИ сравнивается с эндоскопией (13, 18-21). Существует только одно проспективное исследование, посвященное обнаружению рецидива, которое предполагает усиление кровотока в нижней брыжеечной артерии, связанное с повышенным риском рецидива (22). Однако из-за изменчивости и сложности получения этих измерений они малопригодны для клинического применения (23). Исследование с использованием эндоскопического ультразвука показало, что отек слизистой оболочки прямой кишки связан с повышенным риском рецидива (24).

В предыдущих исследованиях нашей исследовательской группы мы обследовали пациентов с синдромом семейной диареи GUCY2C (FGDS) (n = 35), вызванным активирующей мутацией, кодирующей рецептор гуанилатциклазы C (GC-C) на щеточной кайме клеток кишечника (25). , 26). Эта активация приводит к увеличению внутриклеточного цГМФ и к увеличению секреции Cl- и HCO3-, что приводит к увеличению внутрипросветной жидкости в кишечнике. Рецептор GC-C активируется эндогенными гормонами гуанилином (GN) и урогуанилином (UGN), которые можно измерить как прогормоны ProGN и ProUGN в плазме (27, 28).

Большинство пациентов с ФГДС имеют диарею (в среднем 4 раза в день) и предрасположенность к воспалительным заболеваниям кишечника (20 % имеют болезнь Крона). Неопубликованные результаты нашей группы (von Volkmann et al.) показывают, что уровни ProGN и ProUGN в плазме значительно ниже у пациентов с FGDS и CD по сравнению со здоровой группой того же возраста и пола. Кроме того, исследователи обнаружили, что количество случаев диареи у пациентов с болезнью Крона отрицательно коррелирует с уровнями ProGN в плазме, в то время как не было корреляции между гуанилинами и маркерами воспаления, такими как фекальный кальпротектин и СРБ.

Эти результаты могут указывать на связь между эндогенной гормональной регуляцией гуанилинов и диареей. Исследователи предполагают, что снижение секреции гуанилинов может противодействовать диарее, и поэтому в этом исследовании следует оценить, могут ли эти пептиды иметь значение также у пациентов с ЯК.

1.3. Обоснование исследования и цели. В исследование будут включены пациенты с ЯК, получавшие поддерживающую терапию анти-ФНО в течение одного года или более и находящиеся в клинической ремиссии не менее 3 последних месяцев. Пациенты будут включены из той же популяции пациентов, которая участвовала в исследовании Biostop (идентификационный номер протокола: HMR2016-0.6 и номер EudraCT: 2016-001409-18) в двух центрах, университетской больнице Хаукеланд и больнице Олесунн. Инфраструктура для набора этих пациентов уже создана, и параметры, собранные в исследовании BIOSTOP, могут быть доступны в электронном журнале пациентов и использованы в исследовании PRELAPSE. Эти параметры включают эндоскопию, повторную простую оценку симптомов (6 баллов по шкале Мейо) (29-32), биохимический анализ крови, фекальный кальпротектин (33-36) и гистологию.

Предлагаемое исследование является исследовательским и направлено на поиск ультразвуковых параметров, которые можно использовать для прогнозирования риска рецидива у пациентов в эндоскопической ремиссии и ранних предикторов рецидива заболевания во время наблюдения.

Как и в нескольких предыдущих важных исследованиях (3, 11, 37-40), заживление слизистой оболочки определяется как эндоскопическая субшкала Мейо (MES) <2, и, таким образом, исход рецидива определяется как MES ≥ 2. Некоторые утверждают, что пациенты с MES = 0 лучше, чем те, у кого MES=1 (41, 42) и другие, гистологическую ремиссию следует использовать в качестве эталона (43-45), исследователи также изучат их как исследовательские результаты (6, 35, 45-48).

Как упоминалось выше, мониторинг с помощью повторной оценки симптомов и тестирования фекального кальпротектина будет инструментами оценки перед выполнением внеплановой ректосигмоидоскопии для подтверждения ранних стадий истинного рецидива, определяемого как эндоскопическая оценка Мейо (MES) ≥2. По усмотрению лечащего врача и по согласованию с пациентом противовоспалительное лечение будет безотлагательно усилено, как описано в исследовании BIOSTOP. В исследовании PRELAPSE последующее наблюдение прекращается, если пациент достигает первичной конечной точки в течение 2-летнего периода наблюдения.

В исследовании BIOSTOP пациенты будут рандомизированы для продолжения или прекращения лечения анти-ФНО во время включения. В PRELAPSE будут включены все пациенты, независимо от того, в какую группу они рандомизированы. Различия между группами в отношении ультразвукового проявления рецидива будут рассмотрены в качестве исследовательской цели.

2. ЦЕЛИ ИЗУЧЕНИЯ

Основная цель:

Изучить, может ли GIUS предсказать эндоскопический рецидив при контрольных обследованиях в группе пациентов с язвенным колитом в устойчивой клинической и эндоскопической ремиссии.

Второстепенные цели:

• Чтобы оценить, могут ли ГИУЗИ или отдельные параметры УЗИ на исходном уровне предсказать эндоскопический и клинический рецидив
• Чтобы оценить вариацию GIUS между наблюдателями

Исследовательские цели:

• Чтобы оценить, могут ли ГИУЗИ или отдельные параметры УЗИ на исходном уровне предсказать строгий эндоскопический рецидив
• Чтобы оценить, могут ли GIUS или отдельные параметры УЗИ на исходном уровне предсказать гистологический рецидив
• Оценить, различаются ли параметры GIUS или отдельных параметров УЗИ при рецидиве у пациентов с поддерживающей терапией анти-ФНО и без нее.
• Чтобы оценить, коррелируют ли ГИУЗИ или отдельные параметры УЗИ с факторами, указывающими на рецидив, такими как гистологическая оценка, СРБ, кальпротектин

• Оценить, можно ли использовать проурогуанилин или прогуанилин для прогнозирования эндоскопического рецидива.

  3. ИЗУЧИТЕ КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ

Основные конечные точки:

• Эндоскопический рецидив определяется как эндоскопический суббалл MAYO ≥2 в течение двухлетнего периода наблюдения.

Вторичные конечные точки:

• Эндоскопический рецидив определяется как эндоскопический суббалл MAYO ≥2 в течение двухлетнего периода наблюдения.
• Клинический рецидив определяется как 6. Балл MAYO ≥ 2
• Каппа-статистика для различий между наблюдателями в классификации пациентов по категориям рецидив/отсутствие рецидива
• Статистика Блэнда-Альтмана по отдельным параметрам УЗИ и комбинированная оценка УЗИ.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Обзор дизайна исследования Исследование PRELAPSE представляет собой поисковое, проспективное, продольное, многоцентровое исследование, в котором изучается применимость GIUS для прогнозирования рецидива заболевания у пациентов с ЯК по сравнению с колоноскопией в качестве эталонного стандарта. Будет включено 40 пациентов, общее время включения составит 2 года.

Потенциальными пациентами исследования являются пациенты с установленным диагнозом язвенного колита, получавшие поддерживающую терапию анти-ФНО не менее одного года и находящиеся в клинической ремиссии в течение последних 3 месяцев. Критерии приемлемости описаны в разделе 5.3 (Критерии включения) и 5.4 (Критерии исключения), как и в исследовании BIOSTOP. Наконец, только пациенты, включенные в БИОСТОП, имеют право на включение в ПРЕЛАПС.

Будут включены как пациенты, прекратившие лечение анти-ФНО, так и пациенты, продолжающие лечение. Пациенты будут следовать тому же запланированному и незапланированному режиму, как описано в протоколе BIOSTOP (входит в комплект).

Период исследования: Предполагаемый первый зарегистрированный пациент: 30 сентября. 2017 Предполагаемый период набора: 30 сентября. с 2017 г. по 31 декабря 2019 г. Предполагаемая дата завершения лечения последних пациентов 31 декабря 2021 г.

Продолжительность наблюдения за исследованием: 104 недели

Оценка конечной точки 104 недели

3.2 Место проведения Исследование будет проводиться в медицинском отделении университетской больницы Хаукеланд в Бергене и в больнице Олесунн в Олесунне.

4. ИЗУЧЕНИЕ НАСЕЛЕНИЯ

4.1 Популяция (база) Взрослые пациенты мужского и женского пола с установленным диагнозом язвенного колита, получавшие поддерживающую терапию анти-ФНО не менее 1 года и находящиеся в клинической ремиссии в течение последних 3 месяцев. В исследование будут включены пациенты из двух больниц Норвегии (университетская больница Хаукеланд в Бергене и больница Олесунн в Олесунне).

4.2 Количество пациентов В исследование планируется включить 40 пациентов. Предполагается, что период включения продлится два года.

5. ЛЕЧЕНИЕ

Поскольку все пациенты в исследовании PRELAPSE также будут участвовать в исследовании BIOSTOP, они будут следовать той же схеме лечения, что и в исследовании BIOSTOP. В связи с участием в исследовании PRELAPSE никакие лечебные вмешательства не проводятся.

6. ПРОЦЕДУРЫ ИЗУЧЕНИЯ

6.2 Учебные визиты Регулярные учебные визиты будут проводиться медсестрой-исследователем и исследователем каждые 3 месяца в течение первого года. Исследователь исследования будет выполнять GIUS, в то время как медсестра-исследователь выполняет другие задачи, связанные с исследованием. Через 12 месяцев частота посещений койки снижается до одного раза в 6 месяцев. В течение 2 лет (104 ± 4 недели) исследования будет проведено 7 регулярных учебных посещений, одно исходное посещение, включая илеоколоноскопию, и 1 плановая ректосигмоскопия в конце исследования через 2 года. Оценки, проведенные во время различных посещений, представлены в разделе 8. Перед включением предполагаемые подходящие пациенты получат письмо с информацией об исследовании.

6.2.1 Скрининговая оценка В исследовании BIOPSTOP пациентам с язвенным колитом, отвечающим приведенным ниже критериям и основным критериям включения, может быть назначен исходный визит, который следует проводить после двух последовательных фекальных кальпротектинов в рамках включения. Временные рамки между скринингом и базовым визитом не должны превышать 4 недель.

• 6-балльная оценка MAYO ≤ 1
• Два последовательных теста на фекальный кальпротектин < 200 мг/кг (Calpro)

6.2.2 Базовый визит

После подписания информированного согласия будут проведены следующие оценки в соответствии с исследованием BIOSTOP следующим образом:

1. «Исходная илеоколоноскопия» A. Если эндоскопическая оценка по шкале Мейо (MES) равна 0 или 1, пациент может быть включен в исследование. Биоптаты из прямой кишки будут отправлены в центральную лабораторию для гистологической оценки (фиксированные формалином).

   B. Если эндоскопическая шкала Мейо (MES) > 1, пациент не может быть рандомизирован. Пациентов будет лечить ответственный врач в соответствии с местными и международными рекомендациями.

2. Плазма натощак для ProGN и ProUGN, а также образцы сыворотки для местных лабораторных анализов (будут получены CRP, Hb, количество тромбоцитов, количество лейкоцитов и ферритин).

3. Оценки медсестры/исследователя:

   я. Демографические данные (пол, дата рождения и этническое происхождение) ii. Клинический статус (медицинский анамнез, включая сопутствующую патологию, физикальное обследование и показатели жизнедеятельности, курение в анамнезе) iii. Анамнез ВЗК (возраст на момент постановки диагноза, время от постановки диагноза до начала анти-ФНО, Монреальская классификация, эндоскопическая шкала Мейо на момент постановки диагноза, предыдущее противовоспалительное лечение ЯК, необходимость повышения дозы анти-ФНО для достижения ремиссии) iv. Сопутствующее лечение (иммуномодуляторы, 5-аминосалицилаты, др.)

4. Обзор критериев включения/исключения

6.2.3 Исходное УЗИ желудочно-кишечного тракта. Выполняется в течение 14 дней до подготовки кишечника до начала илеколоноскопии или в течение 2-7 дней после илеколоноскопии исследователем. Ультразвук не может быть выполнен в связи с подготовкой кишечника, так как это теоретически может вызвать отек слизистой оболочки, искажающий результаты.

6.2.4 Регулярные посещения

Запланированный визит медсестры-исследователя в исследование BIOSTOP:

• 6-балльная оценка Мэйо
• Сбор образцов крови и кала
• Голодание ProGN и ProUGN
• Регистрация сопутствующей медикаментозной терапии любого вида по данным самоотчета-дневника пациента

Плановое обследование в исследовании PRELAPSE проводится в тот же день:

• УЗИ желудочно-кишечного тракта, проведенное исследователем.

Лабораторные образцы для клинической химии и анализа фекалий будут собираться предпочтительно в тот же день и не более чем за 7 дней до или после каждого очередного визита.

У пациентов, получающих инфликсимаб, дополнительные образцы крови для измерения концентрации препарата и антител к препарату будут собираться в течение 3 дней перед каждой запланированной лечебной дозой. У пациентов, получающих подкожное введение анти-ФНО, образцы для измерения концентрации препарата и антител будут собираться при регулярных визитах каждые 3 месяца.

Через два года плановая ректосигмоидоскопия с биоптатами проводится всем пациентам, еще находящимся в исследовании.

6.2.5 Внеплановое посещение в случае ухудшения заболевания Если пациент, исследовательская медсестра или исследователь подозревают ухудшение заболевания между или во время регулярных посещений, следует без промедления организовать внеплановое посещение, включающее дополнительный анализ фекального кальпротектина.

6.2.6 Окончание периода наблюдения и окончание исследовательского визита Окончание исследовательского визита проводится на 104 ± 4 неделе или ближе к ней (2 года) или при возникновении рецидива.

6.2.7 После окончания наблюдения Решение о дальнейшем лечении принимает лечащий врач. 6.3 Критерии, определяющие рецидив 6.3.1 Показания к внеплановой ГИУЗИ и эндоскопии

• 6-балльная оценка Мейо ≥2
• Два последовательных измерения фекального кальпротектина >200 мг/кг
• На усмотрение исследователя или пациента. Для подтверждения рецидива заболевания в срочном порядке проводится внеплановая ректосигмоскопия. Рецидив заболевания в этом исследовании определяется как эндоскопическая оценка по Мейо (MES) ≥2. ГИУЗИ будет выполнено в течение 7 дней до подготовки к ректороманоскопии или за 2 дня после и до изменения лечения.

6.4 Процедуры лечения рецидива При обнаружении рецидива последующее наблюдение за пациентом в исследовании PRELAPSE прекращается. Продолжающееся лечение зависит от того, продолжал ли пациент лечение анти-ФНО в начале исследования или нет. Пациент, прекративший лечение анти-ФНО в начале исследования, будет следовать алгоритму лечения, описанному в исследовании BIOSTOP. Пациенты, которые продолжали лечение анти-ФНО в начале исследования, у которых в последующие годы периода исследования возник рецидив, подтвержденный эндоскопически, считаются неудачниками лечения и будут лечиться на индивидуальной основе по усмотрению ответственного врача.

6.5 Критерии прекращения лечения пациента

Пациенты могут быть исключены из исследования в любое время. Конкретными причинами для прекращения участия пациента в этом исследовании являются:

• Добровольное прекращение пациентом, который может в любое время прекратить свое участие в исследовании, без ущерба для дальнейшего лечения.
• Серьезное отклонение от протокола
• Неправильное зачисление, т. е. пациент не соответствует требуемым критериям включения/исключения для исследования.
• Пациент выбыл из-под наблюдения

6.6 Процедуры прекращения исследования 6.6.1 Прекращение участия пациента Пациенты имеют право отказаться от участия в исследовании в любое время по любой причине. В случае, если пациент решает преждевременно выйти из исследования, его или ее следует спросить, можно ли с ним связаться для получения дополнительной информации, чтобы можно было провести окончательную оценку с объяснением причин, по которым пациент отказывается от участия в исследовании. , включая оценку возможных нежелательных явлений. Хотя субъект не обязан сообщать причину (причины) преждевременного выхода из исследования, исследователь должен приложить разумные усилия для выяснения причины (причин), полностью соблюдая при этом права субъекта.

Если пациент отказывается от участия в исследовании, исследователи должны приложить усилия (если это возможно) для проведения всей оценки, как если бы это было «окончание исследования через 2 года» — подробности см. в блок-схеме испытаний.

6.6.2 Прекращение лечения Пациенты, которые по какой-либо причине (например, беременность, реакции на лечение, хирургические вмешательства или другие вопросы безопасности) должны прекратить лечение анти-ФНО во время исследования, будет предложено продолжить последующее наблюдение в исследовании.

6.6.3 Прекращение испытания

Испытание в целом может быть прекращено по усмотрению PI в случае любого из следующего:

• Медицинские или этические причины, влияющие на продолжение исследования
• Трудности при наборе пациентов Главный исследователь проинформирует всех исследователей, соответствующие компетентные органы и комитеты по этике о прекращении исследования вместе с причинами таких действий. Если исследование прекращается досрочно по соображениям безопасности, компетентные органы и комитеты по этике будут проинформированы об этом в течение 15 дней.

6.7 Лабораторные анализы Образцы крови для клинического биохимического анализа будут взяты и, при наличии, проанализированы в местной лаборатории в соответствии с больничными процедурами. Образцы фекалий на кальпротектин будут направлены в центральную лабораторию для анализа (CALPRO AS). Образцы крови для измерения концентраций лекарств и антилекарственных антител, а также дополнительная кровь будут отправлены в центральную лабораторию для анализа и биобанкирования в соответствии с исследованием BIOSTOP. Однако копии результатов этих анализов будут отправлены в обе больницы в рамках исследования PRELAPSE и доступны основным исследователям в электронном журнале пациентов.

7. ОЦЕНКА 7.1 Оценка эффективности 7.1.1 Общая оценка эффективности Оценка воспаления по биохимическим параметрам

Следующие лабораторные анализы и анализы кала будут регистрироваться во время всех регулярных посещений в соответствии с исследованием БИОСТОП:

• Химия крови
• Гемоглобин, СРБ, ферритин (анализ в местных лабораториях)
• Уровни препаратов анти-ФНО и антител
• Анализы кала: измерение кальпротектина (проанализировано в центральной лаборатории, CALPRO AS).

Следующий лабораторный тест является эксклюзивным для исследования PRELAPSE.

• ProGN и ProUGN (анализ в университетской больнице Хаукеланд) 7.1.2 Оценка эффективности конкретного заболевания
• Шкала Мейо Шкала Мейо (49) состоит из четырех компонентов (ректальное кровотечение, частота стула, врачебная оценка активности заболевания и внешний вид слизистой оболочки при эндоскопии), оцениваемых от 0 до 3 (эндоскопическая субшкала Мейо, Приложение 14.2), которые суммируются для получения общий балл, который колеблется от 0-12. Неинвазивная 6-балльная оценка Мейо (29–32) не требует ни эндоскопии, ни оценки врача и, таким образом, находится в диапазоне от 0 до 6 (см. приложение 14.3).

Клиническая ремиссия определяется как 6-балльная оценка по шкале Мейо ≤ 1.

7.1.3 Определение гуанилинов в плазме с ЭДТА 3 мл цельной крови с ЭДТА необходимо получить натощак, а затем центрифугировать при 1800 x g, 4 °C в течение 10 минут. Образцы плазмы затем замораживают аликвотами по 250 мкл и хранят при -80°C до анализа. Концентрации proGN и proUGN в плазме определяют с использованием наборов для сэндвич-иммуноферментного анализа (ELISA) (BioVendor, Карасек, Чешская Республика).

В Олесунне аликвоты плазмы могут временно храниться при температуре -80°C до тех пор, пока не будет собрано необходимое количество образцов, и они будут отправлены на сухом льду в университетскую клинику Хаукеланд в Бергене для длительного хранения и анализа.

7.1.4 Оценка с помощью УЗИ желудочно-кишечного тракта. Основным параметром данного исследования является упрощенная ультразвуковая оценка, основанная на сочетании толщины стенки кишечника (ТСТ) и обнаружения сосудов в самой толстой области толстой кишки (см. ниже и приложение 14.3).

Вторичные параметры исследования этого исследования такие же, как и при GIUS:

Толщина стенки толстой кишки Васкуляризация стенки толстой кишки Стратификация слоев стенки толстой кишки Гаустрация толстой кишки Видимость толстой кишки Содержимое толстой кишки Относительная толщина подслизистого слоя Лимфатические узлы Эластичность стенки кишки Свободная жидкость

Изменения этих признаков типичны для язвенного колита и были выявлены в предыдущих исследованиях (13, 18, 19). Обследования будут проводиться всеми врачами, участвующими в исследовании.

Ультразвуковой аппарат Logiq E9 (GE, Милуоки, США) будет использоваться со следующими ультразвуковыми датчиками: криволинейные датчики C1-5 и C1-6 и линейный датчик 9L. C1-5 будет использоваться для обзора брюшной полости, а 9L — для детального осмотра стенки ЖКТ.

Настройки частоты, фокуса и усиления оптимизированы для получения наилучших изображений пациента. Исследование проводится в положении пациента лежа на спине. Толстую кишку сканируют, следуя по ее ходу от терминального отдела подвздошной кишки к прямой кишке. Все сегменты (подвздошная кишка, правая ободочная кишка, поперечная ободочная кишка, нисходящая ободочная кишка, сигмовидная кишка и прямая кишка) сканируются в продольном и поперечном срезах. По крайней мере, одна короткая кинопетля (<5 секунд) будет получена из каждого сегмента кишечника в каждой плоскости и аннотирована текстом и/или внешними маркерами.

Толщина стенки толстой кишки будет измеряться от, но не включая, центральной гиперэхогенной линии просвета до конца внешнего гипоэхогенного края стенки (представляющего собственную мускулатуру). Граница между нормальной и патологической кишкой определяется как 3 мм, за исключением прямой кишки, где граница составляет 4 мм.

В участках пораженной кишки (толщина стенки кишки >3 мм) будут выполнены цветные допплеровские измерения. Прямая кишка не будет включена, так как она расположена очень глубоко. Каждая область, отсканированная во время исследования в В-режиме, также исследуется с помощью цветного допплеровского картирования. Сохраняются кинопетли продолжительностью 5 секунд. Цветовые доплеровские измерения выполняются со стандартизированными настройками датчика со шкалой скоростей 5 см/с для обнаружения сосудов с медленным кровотоком в стенке ЖКТ. Плотность сосудов с цветным допплеровским картированием будет оцениваться как 0 = отсутствие или только один видимый сосуд, 1 = рассеянные, пятнистые сигналы сосудов, 2 = рассеянные, удлиненные сигналы сосудов, 3 сливающиеся, удлиненные сигналы сосудов.

Ультразвуковая оценка была взята из Parente et al (19), но скорректирована и определяется следующим образом:

Ультразвуковая оценка: результаты GIUS 0 BTW<3 мм

1. BWT=3-4,9 мм и показатель цветового допплера 1 BWT=2-2,9 и показатель цветового допплера 2-3
2. BWT=3-4,9 мм и цветовая допплерография 3 BWT=3-7,9 мм и цветовой допплеровский показатель 2 BWT≥ 5-7,9 мм и цветовой допплеровский показатель 1 BWT≥ 8 мм и цветовой допплеровский показатель 0
3. BWT ≥ 5–7,9 и оценка по цветовому допплеру 3 BWT ≥ 8, если оценка по цветовому допплеру 1–3

Диагностическая точность ультразвуковой оценки будет исследована как для отсечки ≥1, так и ≥2.

Обычно с помощью высокочастотного ультразвука в стенке желудочно-кишечного тракта можно увидеть пять слоев стенки. На передней стенке кишки и в просвете первый слой гиперэхогенен, а граница между содержимым просвета и слизистой эхогенна. Второй слой гипоэхогенный, частично соответствует слизистой оболочке. Третий слой гиперэхогенный, частично соответствует подслизистой основе. Четвертый слой гипоэхогенный, частично соответствует собственной мышце. Наконец, пятый слой является гиперэхогенным, что соответствует границе между серозной оболочкой и соседними структурами. Если присутствуют все слои, имеет место нормальная стратификация. Очаговая и диффузная потеря гаустраций в стенке ЖКТ будет регистрироваться по сегментам.

Наличие или отсутствие гаустраций, свободной жидкости в брюшной полости, содержимого толстой кишки и нормальных (короткая ось <5 мм) или увеличенных лимфатических узлов (короткая ось ≥5 мм) в брыжейке также будет регистрироваться для каждого сегмента.

Эластичность стенки кишечника будет измеряться в килопаскалях с помощью эластографии сдвиговой волны у пациентов в университетской больнице Хаукеланда (50, 51).

Все регистрируемые параметры отображаются в форме «Параметры УЗИ» (Приложение 14.3).

7.1.5 Оценка изображений и кинопетлей между наблюдателями Измерения на записанных изображениях и кинопетлях будут выполняться двумя наблюдателями для 20 пациентов, выбранных случайным образом с использованием соответствующего программного обеспечения для просмотра и редактирования файлов DICOM.

7.1.6 Ослепление Ультразвуковые исследования будут проводиться исследователем, не осведомленным о результатах эндоскопии. В момент проведения эндоскопии врач-гастроэнтеролог не будет знать о результатах ультразвукового исследования.

7.2 Оценка ухудшения течения заболевания Ухудшение состояния при язвенном колите определяется как увеличение 6-балльной шкалы Мейо до ≥ 2 баллов и/или фекального кальпротектина > 200 мг/кг в 2 последовательных измерениях независимо от симптомов.

7.3 Образцы биобанка Плазма, полученная для ProGN и ProUGN, будет храниться в биобанке.

7.4 Другие оценки

Следующие образцы будут собраны в рамках исследования BIOSTOP при включении и через 2 года, а также во время незапланированных посещений эндоскопии у пациентов, у которых во время исследования возникнет рецидив:

Образцы биопсии

• Образцы слизистой прямой кишки (8 образцов на одну эндоскопию)
• Обычная гистологическая интерпретация и классификация в белом свете местным патологоанатомом

Будет тщательно изучен анамнез и собрана информация о продолжительности язвенного колита, сопутствующем заболевании по Монреальской классификации (Приложение 14.1), предшествующем медикаментозном и хирургическом лечении, возрасте, поле, массе тела, росте. Исходно и через 2 года будут измеряться частота пульса и артериальное давление.

10. СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ И АНАЛИЗ ДАННЫХ

10.1 Определение размера выборки. Это предварительное исследование, и размер выборки основан на первичной конечной точке, которая представляет собой рецидив при илеоколоноскопии, определяемый как показатель MES ≥2 в течение периода исследования. Поскольку примерно половина пациентов будет получать анти-ФНО-терапию, а другая половина не получит, примерно у 1/3 пациентов ожидается рецидив во время последующего наблюдения. Этого будет достаточно для проверки того, полезна ли ультразвуковая оценка для выявления рецидива в этой группе пациентов.

10.2 Статистический анализ:

Соответствие между эндоскопической подшкалой Мейо (MES) и оценкой GIUS в разные моменты времени будет определяться с использованием каппа-статистики. Чувствительность, специфичность и точность для прогнозирования рецидива также будут рассчитываться для предложенной оценки УЗИ. Чтобы исследовать вклад отдельных ультразвуковых параметров, будет выполнена пошаговая логистическая регрессия с MES в качестве зависимой переменной.

Для изменчивости измерений между наблюдателями каппа-статистика будет выполняться для категориальных данных, а анализ Бланда-Альтмана будет выполняться для непрерывных переменных.

Будет проведен анализ корреляции между различными ультразвуковыми параметрами, эндоскопическими данными, оцененными с помощью эндоскопической шкалы Мейо, и биохимическими маркерами.