Forutsi tilbakefall av ulcerøs kolitt med gastrointestinal ultralyd (PRELAPSE)

INNLEDNING OG BEGRUNDELSE

1.1 Introduksjon Denne protokollen beskriver PRELAPSE, en eksplorativ, prospektiv, longitudinell observasjonsstudie av diagnostisk nøyaktighet som sammenligner transabdominal gastrointestinal ultralyd (GIUS) med ileokolonoskopi for vurdering av sykdomsaktivitet hos pasienter med ulcerøs kolitt (UC) og med hensyn til tilbakefall som et resultat .

1.2 Bakgrunn Ulcerøs kolitt er en inflammatorisk tarmsykdom karakterisert ved kronisk betennelse hovedsakelig begrenset til tykktarmsslimhinnen. Den diagnostiske «gullstandarden» er ileokolonoskopi og histologisk undersøkelse av biopsiene. Sykdommen har en variabel årsak og objektive diagnostiske kriterier er nødvendig for å evaluere sykdomsaktivitet (1, 2). Selv om sykdommen er mild hos mange pasienter, krever noen biologisk behandling med tumornekrose alfa-reseptorhemmere (anti-TNF). Dette er dyre legemidler med potensielt alvorlige bivirkninger og pasienter bør ha gjentatte undersøkelser for å vurdere behandlingseffekt. Selv om ileokolonoskopi i dag er den beste metoden for objektiv vurdering av sykdomsaktivitet, gir både tarmforberedelse og undersøkelse pasienter betydelig ubehag (3, 4). Derfor vil GIUS for evaluering av sykdomsaktivitet kunne være et godt alternativ for behandlingsoppfølging hos disse pasientene.

Ved ulcerøs kolitt brukes begrepet tilbakefall ofte for en oppblomstring av symptomer hos pasienter som tidligere har vært i klinisk remisjon. Det kan enten oppstå hos pasient uten pågående behandling eller under vedlikeholdsbehandling som tap av behandlingseffekt (5). Selv om økt avføringsfrekvens, rektal blødning og unormal slimhinne funnet ved sigmoidoskopi ble ansett som viktig for å definere tilbakefall, ble det ikke oppnådd konsensus i definisjonen i 2. ECCO-retningslinjer fra 2012 (5). Imidlertid ble det foreslått at kriteriene for tilbakefall bør forhåndsdefineres i kliniske studier. Vanligvis har en kombinasjon av klinisk skår og en endoskopisk skår blitt brukt for vurdering av tilbakefall i kliniske studier (6).

Hyppigheten av tilbakefall etter seponering av anti-TNF-behandling varierer mellom 20-50 % i løpet av det første året (7-9). For pasienter som får behandling med anti-TNF er tilbakefallsraten ca. 10-30 % (10, 11). Dermed er den totale risikoen for tilbakefall i begge populasjoner ganske høy. En strategi for å oppdage tilbakefall hos pasientene på en objektiv måte uten ubehag og lavere kostnader og risiko er berettiget.

GIUS er en rask, effektiv, ikke-invasiv og billig bildebehandlingsteknikk. Den kan brukes til å diagnostisere IBD og for å bestemme omfanget og plasseringen av sykdommen (12). Longitudinelle studier har vist at GIUS kan brukes til å overvåke effekt av terapi hos IBD-pasienter (13-16) og er godt akseptert av pasientene som metode for monitorering (17). Det er imidlertid kun utført noen få studier som sammenligner GIUS med endoskopi (13, 18-21). Det er kun én prospektiv studie som ser på påvisning av tilbakefall, og dette antyder økt flyt i arteria mesenterica inferior assosiert med økt risiko for tilbakefall (22). På grunn av variabiliteten og vanskeligheten med å oppnå disse målingene er de imidlertid klinisk til liten nytte (23). En studie med endoskopisk ultralyd viste at ødem i rektal slimhinne var assosiert med økt risiko for tilbakefall (24).

I tidligere studier fra vår forskningsgruppe har vi undersøkt pasienter med familiært GUCY2C diarésyndrom (FGDS) (n=35) forårsaket av en aktiverende mutasjon som koder for guanylatcyklase C (GC-C) reseptor på børstekanten til tarmcellene (25 , 26). Denne aktiveringen fører til økt intracellulær cGMP og til økt sekresjon av Cl- og HCO3- som fører til økt væske intraluminal i tarmen. GC-C reseptoren aktiveres av de endogene hormonene guanylin (GN) og uroguanylin (UGN), som kan måles som prohormonene ProGN og ProUGN i plasma (27, 28).

Flertallet av FGDS-pasientene har diaré (median 4 per dag) og følsomhet for inflammatorisk tarmsykdom (20 % har Crohns sykdom). Upubliserte resultater fra vår gruppe (von Volkmann et al) viser at plasmanivåer av ProGN og ProUGN er betydelig lavere hos pasienter med FGDS og CD sammenlignet med en sunn alders- og kjønnsmatchet gruppe. Videre har etterforskerne funnet at antall diaré hos CD-pasienter korrelerte negativt med plasmanivåer av ProGN mens det ikke var noen korrelasjon mellom guanyliner og inflammatoriske markører som fecal Calprotectin og CRP.

Disse funnene kan tyde på en sammenheng mellom den endogene hormonreguleringen av guanyliner og diaré. Etterforskerne spekulerer i at redusert sekresjon av guanyliner kan motvirke diaré, og derfor bør denne studien vurdere om disse peptidene kan være av betydning også hos UC-pasienter.

1.3 Rasjonell for studien og formål Studien vil inkludere UC-pasienter som har vært på vedlikeholdsbehandling med anti-TNF i ett år eller mer og i klinisk remisjon i minst de 3 siste månedene. Pasientene vil inkluderes fra samme pasientpopulasjon inkludert i Biostop-studien (Protokoll ID nr: HMR2016-0.6 og EudraCT nr: 2016-001409-18) i to sentre, Haukeland Universitetssykehus og Ålesund sykehus. Infrastrukturen for å rekruttere disse pasientene er allerede etablert og parametrene samlet i BIOSTOP-studien kan nås i den elektroniske pasientjournalen og brukes i PRELAPSE-studien. Disse parameterne inkluderer endoskopi, gjentatt enkel symptomskåring (6-punkts Mayo-score) (29-32), blodkjemi, fekalt kalprotektin (33-36) og histologi.

Den foreslåtte studien er utforskende og rettet mot å finne ultralydparametere som kan brukes til å forutsi risiko for tilbakefall hos pasienter i endoskopisk remisjon og tidlige prediktorer for tilbakefall av sykdom under oppfølging.

Som i flere tidligere viktige studier (3, 11, 37-40) er slimhinnetilheling definert som en Mayo endoskopisk subscore (MES) <2 og dermed blir utfallet tilbakefall definert som MES ≥ 2. Som noen hevder at pasienter med MES = 0 klarer seg bedre enn de med MES=1 (41, 42) og andre at histologisk remisjon bør brukes som referanse (43-45), vil etterforskerne også undersøke disse som utforskende utfall (6, 35, 45-48).

Som nevnt ovenfor vil overvåking ved gjentatt symptomscoring og fekal calprotectin-testing være evalueringsverktøy før uplanlagt rektosigmoidoskopi utføres for å bekrefte tidlige stadier av ekte tilbakefall definert som Mayo endoskopisk score (MES) ≥2. Etter skjønn fra ansvarlig lege og etter avtale med pasienten vil antiinflammatorisk behandling da intensiveres uten forsinkelse som beskrevet i BIOSTOP-studien. I PRELAPSE-studien vil oppfølgingen stoppe hvis en pasient når det primære endepunktet i løpet av den 2-årige oppfølgingsperioden.

I BIOSTOP-studien vil pasienter bli randomisert til enten å fortsette eller avbryte anti-TNF-behandlingen ved inklusjonstidspunktet. I PRELAPSE vil alle pasienter inkluderes uavhengig av hvilken gruppe de er randomisert til. Forskjeller mellom gruppene med hensyn til ultralyd utseende av tilbakefall vil bli undersøkt som et utforskende mål.

2. STUDIEMÅL

Hovedmål:

For å studere om GIUS kan forutsi endoskopisk tilbakefall ved oppfølgingsundersøkelser hos en gruppe pasienter med ulcerøs kolitt i vedvarende klinisk og endoskopisk remisjon

Sekundære mål:

• For å vurdere om GIUS eller individuelle US-parametre ved baseline kan forutsi endoskopisk og klinisk tilbakefall
• For å vurdere inter-observatørvariasjon av GIUS

Utforskende mål:

• For å vurdere om GIUS eller individuelle US-parametre ved baseline kan forutsi strengt endoskopisk tilbakefall
• For å vurdere om GIUS eller individuelle amerikanske parametere ved baseline kan forutsi histologisk tilbakefall
• For å vurdere om GIUS eller individuelle US-parametre ved tilbakefall er forskjellige hos pasienter med og uten vedlikeholdsbehandling med anti-TNF.
• For å vurdere om GIUS eller individuelle amerikanske parametere korrelerer med faktorer som indikerer tilbakefall som histologiscore, CRP, calprotectin

• For å vurdere om prouroguanylin eller proguanylin kan brukes til å forutsi endoskopisk tilbakefall

  3. STUDIEENDEPUNKTER

Primære endepunkter:

• Endoskopisk tilbakefall definert som en MAYO endoskopisk subscore ≥2 i løpet av en toårs oppfølgingsperiode

Sekundære endepunkter:

• Endoskopisk tilbakefall definert som en MAYO endoskopisk subscore ≥2 i løpet av en to års oppfølgingsperiode
• Klinisk tilbakefall definert som 6. Poeng MAYO-score ≥ 2
• Kappa-statistikk for inter-observatørvariasjon av pasientklassifisering i kategoriene tilbakefall/ingen tilbakefall
• Bland Altman-statistikk over individuelle ultralydparametere og en kombinert ultralydscore.

STUDERE DESIGN

3.1 Oversikt over studiedesign PRELAPSE-studien er en utforskende, prospektiv, longitudinell, multisenterstudie som undersøker anvendeligheten av GIUS for prediksjon av sykdomsrelaps hos UC-pasienter sammenlignet med koloskopi som referansestandard. 40 pasienter vil inkluderes, total inkluderingstid vil være 2 år.

Pasienter med etablert diagnose ulcerøs kolitt som har vært behandlet i minimum ett år med anti-TNF vedlikeholdsbehandling og som har vært i klinisk remisjon i løpet av de siste 3 månedene er potensielle studiepasienter. Kvalifikasjonskriterier er beskrevet i avsnitt 5.3 (Inklusjonskriterier) og 5.4 (Eksklusjonskriterier) som i BIOSTOP-studien. Til slutt er det kun pasienter som er inkludert i BIOSTOP som er kvalifisert for inkludering i PRELAPSE.

Både pasienter som avbryter anti-TNF-behandling og pasienter som fortsetter behandling vil bli inkludert. Pasientene vil følge det samme planlagte og ikke-planlagte regimet som beskrevet i BIOSTOP-protokollen (inkludert)

Studieperiode: Estimert første innrullerte pasient: 30. september. 2017 Forventet rekrutteringsperiode: 30. september. 2017 til 31. desember 2019 Estimert dato for siste fullførte pasienter 31. desember 2021

Varighet av studieoppfølging: 104 uker

Endepunktsevaluering 104 uker

3.2 Lokalisering Studien skal utføres ved avdeling medisin i Haukeland Universitetssykehus i Bergen og Ålesund sykehus, Ålesund.

4. STUDIEBEFOLKNING

4.1 Populasjon (base) Voksne mannlige og kvinnelige pasienter med etablert diagnose ulcerøs kolitt behandlet i minimum 1 år med anti-TNF vedlikeholdsbehandling og i klinisk remisjon i løpet av de siste 3 månedene. Pasienter vil inkluderes fra to sykehus i Norge (Haukeland universitetssykehus i Bergen og Ålesund sykehus i Ålesund.).

4.2 Antall pasienter Førti pasienter er planlagt inkludert i denne studien. Inkluderingsperioden er beregnet til å vare i to år.

5. BEHANDLING

Siden alle pasientene i PRELAPSE-studien også vil delta i BIOSTOP-studien, vil de følge samme behandlingsregime som de gjør BIOSTOP-studien. Ingen behandlingsintervensjoner vil bli utført som følge av deltakelse i PRELAPSE-studien.

6. STUDIEPROSEDYRER

6.2 Studiebesøk De vanlige studiebesøkene vil bli gjennomført av studiesykepleier og studieutreder hver 3. måned det første året. Studieutforskeren vil utføre GIUS mens studiesykepleieren utfører de andre oppgavene knyttet til studien. Etter 12 måneder vil besøksfrekvensen reduseres til ett hver 6. måned. I løpet av studieperioden på 2 år (104±4 uker) vil det være 7 regelmessige studiebesøk, ett baseline-besøk inkludert ileokolonoskopi og 1 planlagt rektosigmoidoskopi ved studiesluttbesøk etter 2 år. Vurderingene utført ved ulike besøk er presentert i avsnitt 8. Før inkludering vil antatte kvalifiserte pasienter motta et brev med informasjon om studien.

6.2.1 Screeningsevaluering I BIOPSTOP-studien kan pasienter med ulcerøs kolitt som oppfyller kriteriene nedenfor og som oppfyller de viktigste inklusjonskriteriene, planlegges for baseline-besøk, som bør gjennomføres etter to påfølgende fekalt kalprotektin innenfor inklusjonsgrensene. Tidsrammen mellom screening og baseline-besøk bør ikke være lengre enn 4 uker.

• 6-poengs MAYO-score ≤ 1
• To påfølgende fekale calprotectin-tester < 200mg/kg (Calpro)

6.2.2 Grunnbesøk

Etter signering av informert samtykke vil følgende vurderinger bli gjort i henhold til BIOSTOP-studien som følger:

1. En "baseline ileocolonoscopy" A. Hvis Mayo endoscopic score (MES) er 0 eller 1, kan pasienten inkluderes i studien. Biopsier fra rektum vil bli sendt til et sentrallaboratorium for histologisk vurdering (formalinfiksert).

   B. Hvis Mayo endoscopic score (MES) er > 1, kan pasienten ikke randomiseres. Pasientene vil bli behandlet av ansvarlig lege i henhold til lokale og internasjonale retningslinjer.

2. Fastende plasma for ProGN og ProUGN samt serumprøver for lokale laboratorieanalyser (CRP, Hb, antall blodplater, antall leukocytter og ferritin vil bli innhentet.)

3. Vurdering av studiesykepleier/etterforsker:

   Jeg. Demografi (kjønn, fødselsdato og etnisk opprinnelse) ii. Klinisk status (sykehistorie inkludert komorbiditet, fysisk undersøkelse og vitale tegn, røykehistorie) iii. IBD-historie (alder ved diagnose, tid fra diagnose til anti-TNF-start, Montreal-klassifisering, Mayo endoskopisk score ved diagnose, tidligere antiinflammatorisk UC-behandling, behov for anti-TNF-doseeskalering for å oppnå remisjon) iv. Samtidig medisinering (immunomodulator, 5-aminosalisylater, annet)

4. Gjennomgang av inkluderings-/eksklusjonskriterier

6.2.3 Baseline gastrointestinal ultralyd Utført innen 14 dager før tarmforberedelse før ilekoloskopi starter eller mellom 2-7 dager etter ilekoloskopi av studieutforsker. Ultralyd kan ikke utføres i forhold til tarmforberedelse da dette teoretisk sett kan forårsake slimhinneødem som forstyrrer resultatene.

6.2.4 Regelmessige besøk

Planlagt besøk av studiesykepleier i BIOSTOP-studien:

• 6-poengs Mayo-scoring
• Innsamling av blod- og avføringsprøver
• Fastende ProGN og ProUGN
• Registrering av samtidig medisinering av noe slag i henhold til pasientens egenmeldingsdagbok

Planlagt undersøkelse i PRELAPSE-studie utført samme dag:

• Gastrointestinal ultralyd av studieforsker

Laboratorieprøver for klinisk kjemi og avføringsanalyser tas fortrinnsvis samme dag og ikke mer enn 7 dager før eller etter hvert vanlig besøk.

For pasienter på infliksimab vil ytterligere blodprøver for medikamentkonsentrasjon og antistoffantistoffmålinger bli samlet inn innen 3 dager før hver planlagte behandlingsdose. For pasienter på subkutant administrerte anti-TNFs vil prøver for medikamentkonsentrasjon og antistoffmålinger bli samlet inn ved regelmessige besøk hver 3. måned.

Etter to år utføres en planlagt rektosigmoidoskopi med biopsiprøver hos alle pasienter som fortsatt er med i studien.

6.2.5 Uplanlagt besøk ved sykdomsforverring Dersom pasienten, studiesykepleieren eller etterforskeren mistenker at sykdommen forverres mellom eller ved regelmessige besøk, bør det uten forsinkelse organiseres et uplanlagt besøk inkludert en ekstra fekal calprotectin-test.

6.2.6 Slutt på oppfølgingsperiode og slutt på studiebesøk Slutten av studiebesøket vil bli utført ved eller nær uke 104 ±4 (2 år) eller når tilbakefall oppstår.

6.2.7 Etter avsluttet oppfølging Videre behandling avgjøres av behandlende lege. 6.3 Kriterier som definerer tilbakefall 6.3.1 Indikasjon for uplanlagt GIUS og endoskopi

• 6-poengs Mayo-score ≥2
• To påfølgende fekale kalprotektinmålinger >200mg/kg
• Etter utrederens eller pasientens skjønn For å verifisere tilbakefall av sykdom vil en ikke-planlagt rektosigmoidoskopi bli utført uten forsinkelse. Sykdomsrelaps i denne studien er definert som Mayo endoscopic (MES) ≥2. GIUS vil bli utført innen 7 dager før forberedelse til sigmoidoskopi eller 2 dager etter og før endring i medisinsk behandling utføres.

6.4 Prosedyrer for tilbakefallsbehandling Hvis det oppdages tilbakefall, vil pasientoppfølgingen i PRELAPSE-studien stoppe. Pågående behandling er avhengig av om pasienten hadde fortsatt anti-TNF-behandlingen ved starten av studien eller ikke. Pasienter som stopper anti-TNF-behandling ved studiestart vil følge behandlingsalgoritmen som beskrevet i BIOSTOP-studien. Pasienter som fortsatte anti-TNF-behandling ved studiestart, som i løpet av oppfølgingsårene av studieperioden opplever et endoskopisk verifisert tilbakefall, anses som behandlingssvikt og vil bli behandlet på individuell basis etter den ansvarlige legens skjønn.

6.5 Kriterier for pasientseponering

Pasienter kan avbrytes fra studien når som helst. Spesifikke årsaker til å avbryte en pasient fra denne studien er:

• Frivillig seponering av pasienten som til enhver tid står fritt til å avbryte sin deltakelse i studien, uten at det berører videre behandling
• Stort protokollavvik
• Feil påmelding, dvs. at pasienten ikke oppfyller de nødvendige inklusjons-/eksklusjonskriteriene for studien
• Pasienten tapte for oppfølging

6.6 Prosedyrer for seponering 6.6.1 Seponering av pasient Pasienter har rett til å trekke seg fra studien når som helst, uansett årsak. Dersom en pasient bestemmer seg for å trekke seg fra studien for tidlig, bør han eller hun spørres om de fortsatt kan kontaktes for ytterligere informasjon, slik at det kan foretas en sluttevaluering med en forklaring på hvorfor pasienten trekker seg fra studien. , inkludert vurdering av mulige uønskede hendelser. Selv om en forsøksperson ikke er forpliktet til å gi sin eller hennes grunn(er) for å trekke seg for tidlig fra en rettssak, bør etterforskeren gjøre en rimelig innsats for å finne årsaken(e), samtidig som forsøkspersonens rettigheter respekteres fullt ut.

Hvis en pasient trekker seg fra studien, bør etterforskerne gjøre en innsats (hvis mulig) for å gjøre all vurdering som om det var "slutten av studien ved 2 år" - se flytskjema for flytforsøk for detaljer.

6.6.2 Behandlingsavbrudd Pasienter som av en eller annen grunn (f. graviditet, reaksjoner på behandling, kirurgiske inngrep eller andre sikkerhetsproblemer) må stoppe med anti-TNF-behandling i løpet av studien vil bli bedt om å fortsette oppfølgingen i studien.

6.6.3 Avslutning av forsøk

Hele rettssaken kan avbrytes etter PIs skjønn i tilfelle ett av følgende:

• Medisinske eller etiske årsaker som påvirker den fortsatte gjennomføringen av forsøket
• Vanskeligheter med å rekruttere pasienter Hovedetterforskeren vil informere alle etterforskere, relevante kompetente myndigheter og etiske komiteer om avslutningen av forsøket sammen med årsakene til slike handlinger. Hvis studien avsluttes tidlig på grunn av sikkerhet, vil de kompetente myndighetene og etiske komiteer bli informert innen 15 dager

6.7 Laboratorietester Blodprøver for klinisk kjemiske analyser vil bli samlet inn og, avhengig av tilgjengelighet, analysert på det lokale laboratoriet i henhold til sykehusprosedyrer. Avføringsprøver for calprotectin vil bli henvist til sentrallaboratorium for analyse (CALPRO AS). Blodprøver for måling av legemiddelkonsentrasjoner og anti-legemiddelantistoffer, samt tilleggsblod vil bli sendt til sentrallaboratorium for analyse og biobanking i henhold til BIOSTOP-studien. Imidlertid vil kopier fra resultatene av disse analysene sendes til begge sykehusene i PRELAPSE-studien og gjøres tilgjengelig for primærutrederne i den elektroniske pasientjournalen.

7. VURDERINGER 7.1 Effektvurderinger 7.1.1 Generelle effektivitetsvurderinger Betennelsesvurdering ved biokjemiske parametere

Følgende laboratorietester og fekale analyser vil bli registrert ved alle vanlige besøk i henhold til BIOSTOP-studien:

• Blodkjemi
• Hemoglobin, CRP, ferritin (analysert ved lokale laboratorier)
• Legemiddelnivåer anti-TNF og antistoffer
• Avføringsanalyser: Kalprotektinmåling (analysert ved sentrallaboratorium, CALPRO AS).

Følgende laboratorietest er eksklusivt for PRELAPSE-studien

• ProGN og ProUGN (analysert ved Haukeland Universitetssykehus) 7.1.2 Sykdomsspesifikk effektvurdering
• Mayo-score Mayo-skåren (49) består av fire komponenter (rektal blødning, avføringsfrekvens, legevurdering av sykdomsaktivitet og slimhinneutseende ved endoskopi) vurdert fra 0-3 (Mayo endoskopisk subscore, vedlegg 14.2) som summeres for å gi en totalscore som varierer fra 0-12. Den ikke-invasive 6-punkts Mayo-skåren (29-32) krever verken endoskopi eller legevurdering, og varierer dermed fra 0-6 (se vedlegg 14.3).

Klinisk remisjon er definert som en 6-punkts Mayo-score på ≤ 1

7.1.3 Bestemmelse av guanyliner i EDTA-plasma 3 ml EDTA-fullblod må tas i fastende tilstand og deretter sentrifugeres ved 1800 x g, 4 °C i 10 minutter. Plasmaprøver fryses deretter i alikvoter på 250 µl og lagres ved -80 °C inntil analyse. Plasma proGN- og proUGN-konsentrasjoner bestemmes ved bruk av sandwich-enzym-linked immunoassay (ELISA)-sett (BioVendor, Karasek, Tsjekkia).

I Ålesund kan plasmaalikvotene lagres midlertidig ved -80°C inntil et passende antall prøver er samlet og sendes på tørris til Haukeland Universitetssykehus i Bergen for langtidslagring og analyser.

7.1.4 Vurdering med gastrointestinal ultralyd Hovedstudieparameteren i denne studien er en forenklet ultralydskår basert på en kombinasjon av tarmveggtykkelse (BWT) og påvisning av kar i det tykkeste området av tykktarmen (Se nedenfor og vedlegg 14.3).

Sekundære studieparametre for denne studien er som sett med GIUS:

Tykkelse i tykktarmen Kolonveggvaskularitet Kolonvegglagstratifisering Kolonhaustrasjoner Kolonsynlighet Koloninnhold Relativ submukosal tykkelse Lymfeknuter Elastisitet i tarmveggen Fri væske

Endringer i disse egenskapene er typiske ved ulcerøs kolitt og har blitt identifisert i tidligere studier (13, 18, 19). Undersøkelsene vil bli utført av alle samarbeidende leger i studien.

En Logiq E9 ultralydmaskin (GE, Milwaukee, USA) vil bli brukt med følgende ultralydtransdusere: C1-5 og C1-6 buet array og 9L lineær array. C1-5 vil bli brukt for oversikt over magen og 9L for detaljert undersøkelse av GI veggen.

Frekvens, fokus og forsterkningsinnstillinger er optimalisert for å få de beste bildene i pasienten. Undersøkelsen vil bli utført med pasienten i liggende stilling. Tykktarmen vil bli skannet ved å følge forløpet fra terminal ileum til endetarmen. Alle segmenter (ileum, høyre kolon, transversal colon, descendens colon, sigmoid colon og rektum) vil bli skannet i lengde- og tverrsnitt. Minst én kort filmløkke (<5 sekunder) vil bli hentet fra hvert tarmsegment, i hvert plan og annotert med tekst og/eller eksterne markører.

Tykkelse av tykktarmen vil bli målt fra, men ikke inkludert, den sentrale hyperekkoiske linjen i lumen til enden av den ytre hypoekkoiske margin av veggen (som representerer muscularis propria). Avskjæring mellom normal og patologisk tarm er definert som 3 mm bortsett fra i endetarmen hvor avskjæringen er 4 mm.

I områder med berørt tarm (tarmveggtykkelse >3 mm) vil fargedopplermålinger bli utført. Endetarmen vil ikke bli inkludert da den ligger veldig dypt. Hvert område skannet på B-modus-undersøkelsen blir også undersøkt med fargedoppler. Filmsløyfer på 5 sekunder lagres. Farge-dopplermålingene utføres med standardiserte forhåndsinnstillinger på transduseren med en hastighetsskala på 5 cm/s for deteksjon av kar med langsom strømning i GI-veggen. Fartøytetthet med fargedoppler vil bli skåret som 0=Ingen eller kun enkelt synlig kar, 1=spredte, flekkete fartøysignaler, 2= spredte, langstrakte fartøysignaler, 3 sammenflytende, langstrakte fartøysignaler.

Ultralydskåren er adoptert fra Parente et al (19), men justert og er definert som følger:

Ultralydskåre: Funn på GIUS 0 BTW<3 mm

1. BWT=3-4,9 mm og fargedopplerskåre 1 BWT=2-2,9 og fargedopplerscore 2-3
2. BWT=3-4,9 mm og farge Doppler-score 3 BWT=3-7,9 mm og farge Doppler score 2 BWT≥ 5-7,9 mm og farge Doppler score 1 BWT≥ 8 mm og farge Doppler score 0
3. BWT≥5-7,9 og fargedopplerscore 3 BWT≥8 hvis fargedopplerscore 1-3

Den diagnostiske nøyaktigheten av ultralydskåren vil bli undersøkt både for cut-off ≥1 og ≥2.

Normalt kan fem vegglag sees i GI-veggen med høyfrekvent ultralyd. I den fremre veggen av tarmen og merket fra lumen, er det første laget hyperekkoisk og grensesnittekkoet mellom det luminale innholdet og slimhinnen. Det andre laget er hypoekkoisk og tilsvarer delvis slimhinnen. Det tredje laget er hyperekkoisk som delvis tilsvarer submucosa. Det fjerde laget er hypoekkoisk og tilsvarer delvis den riktige muskelen. Til slutt er det femte laget hyperekkoisk tilsvarende grensesnittekkoet mellom serosaen og hvilken struktur som er tilstøtende. Hvis alle lag er tilstede, er det normal stratifisering. Fokalt og diffust tap av haustrasjoner i GI-veggen vil bli registrert per segment.

Tilstedeværelse eller fravær av haustrasjoner, fri væske i abdomen, tykktarmsinnhold og normale (kortakse <5mm) eller forstørrede lymfeknuter (kortakse ≥5mm) i mesenteriet vil også bli registrert per segment.

Elastisiteten til tarmveggen vil bli målt i kilopascal ved bruk av skjærbølgeelastografi i undergruppen av pasienter ved Haukeland Universitetssykehus (50, 51).

Alle registrerte parametere vises i skjemaet "Ultralydparametere" (vedlegg 14.3).

7.1.5 Inter-observatørvurdering av bilder og filmløkker Målinger på innspilte bilder og filmløkker vil bli utført av to observatører for 20 pasienter som er tilfeldig valgt ved bruk av passende programvare for visning og redigering av DICOM-filer.

7.1.6 Blinding Ultralydundersøkelsene vil bli utført av en etterforsker som ikke er klar over de endoskopiske resultatene. På tidspunktet for endoskopi vil den utførende gastroenterologen være uvitende om resultatene av ultralydundersøkelsen.

7.2 Vurdering av sykdomsforverring En sykdom som forverres ved ulcerøs kolitt er definert som en økning i 6-punkts Mayo-score til totalt ≥ 2 poeng og/eller fekalt calprotectin > 200 mg/kg i 2 påfølgende målinger uavhengig av symptomer.

7.3 Biobankprøver Plasma oppnådd for ProGN og ProUGN vil bli lagret i en biobank.

7.4 Andre vurderinger

Følgende prøver vil bli samlet inn som en del av BIOSTOP-studien ved inklusjon og 2 år, og ved uplanlagte endoskopibesøk for pasienter som får tilbakefall under studien:

Biopsiprøver

• Prøver fra endetarmsslimhinnen (8 prøver per endoskopi)
• Rutinemessig hvitt lys histologisk tolkning og klassifisering av lokal patolog

Sykehistorie vil bli nøye vurdert og informasjon om varighet av ulcerøs kolitt, Montreal-klassifisering (vedlegg 14.1) samtidig sykdom, tidligere medisinsk og kirurgisk behandling, alder, kjønnsvekt, høyde vil bli samlet inn. Ved baseline og etter 2 år vil puls og blodtrykk bli målt.

10. STATISTISK ANALYSE OG DATAANALYSE

10.1 Bestemmelse av prøvestørrelse: Dette er en eksplorativ studie og prøvestørrelsen er basert på det primære endepunktet som er tilbakefall ved ileokolonoskopi defineres som MES-skåre ≥2 i løpet av studieperioden. Siden omtrent halvparten av pasientene vil motta anti-TNF-behandling og den andre halvparten ikke vil forventes at omtrent 1/3 av pasientene får tilbakefall under oppfølgingen. Dette vil være tilstrekkelig for å undersøke om ultralydskåren er nyttig for å påvise tilbakefall hos denne pasientgruppen.

10.2 Statistisk analyse:

Overensstemmelse mellom Mayo endoskopisk subscore (MES) og GIUS-poengsum på de forskjellige tidspunktene vil bli bestemt ved hjelp av kappa-statistikk. Sensitivitet, spesifisitet og nøyaktighet for å forutsi tilbakefall vil også bli beregnet for den foreslåtte ultralydskåren. For å undersøke hvordan de individuelle ultralydparametrene bidrar trinnvis logistisk regresjon vil det bli utført med MES en avhengig variabel.

For inter-observatørvariabilitet av målingene vil kappa-statistikk bli utført for kategoriske data mens Bland Altmann-analyse vil bli utført for kontinuerlige variabler.

Analyse av korrelasjon mellom de ulike ultralydparametrene, endoskopiske funn som skåret med Mayo endoskopiske subscore og biokjemiske markører vil bli utført.