Predicción de la recaída de la colitis ulcerosa con ultrasonido gastrointestinal (PRELAPSE)

INTRODUCCIÓN Y FUNDAMENTO

1.1 Introducción Este protocolo describe PRELAPSE, un estudio observacional exploratorio, prospectivo y longitudinal de precisión diagnóstica que compara la ecografía gastrointestinal transabdominal (GIUS) con la ileocolonoscopia para la evaluación de la actividad de la enfermedad en pacientes con colitis ulcerosa (CU) y con respecto a la recaída como resultado .

1.2 Antecedentes La colitis ulcerosa es una enfermedad inflamatoria intestinal caracterizada por una inflamación crónica limitada principalmente a la mucosa del colon. El "estándar de oro" diagnóstico es la ileocolonoscopia y el examen histológico de las biopsias. La enfermedad tiene una causa variable y se necesitan criterios diagnósticos objetivos para evaluar la actividad de la enfermedad (1, 2). Aunque la enfermedad es leve en muchos pacientes, algunos requieren tratamiento biológico con inhibidores del receptor alfa de necrosis tumoral (anti-TNF). Estos son medicamentos costosos con efectos adversos potencialmente graves y los pacientes deben someterse a exámenes repetidos para evaluar el efecto del tratamiento. Aunque la ileocolonoscopia actualmente es el mejor método para evaluar objetivamente la actividad de la enfermedad, tanto la preparación intestinal como el examen causan molestias considerables a los pacientes (3, 4). Por tanto, la GIUS para la evaluación de la actividad de la enfermedad podría ser una buena alternativa para el seguimiento del tratamiento en estos pacientes.

En la colitis ulcerosa, el término recaída se usa comúnmente para un brote de síntomas en pacientes que previamente estaban en remisión clínica. Puede ocurrir en pacientes sin tratamiento en curso o durante el tratamiento de mantenimiento como una pérdida del efecto del tratamiento (5). Aunque el aumento de la frecuencia de las deposiciones, el sangrado rectal y la mucosa anormal encontrada por sigmoidoscopia se consideraron importantes para definir la recaída, no se llegó a un consenso en la definición en la 2ª guía ECCO de 2012 (5). Sin embargo, se sugirió que los criterios para la recaída deberían predefinirse en los estudios clínicos. Por lo general, se ha utilizado una combinación de puntuaciones clínicas y una puntuación endoscópica para evaluar la recaída en los ensayos clínicos (6).

La tasa de recaída tras suspender el tratamiento anti-TNF varía entre un 20-50% durante el primer año (7-9). Para los pacientes que reciben tratamiento con anti-TNF, la tasa de recaída es de alrededor del 10-30% (10, 11). Por lo tanto, el riesgo general de recaída en ambas poblaciones es bastante alto. Se justifica una estrategia para detectar recaídas en los pacientes de manera objetiva, sin molestias y con menor costo y riesgo.

GIUS es una técnica de imagen rápida, eficiente, no invasiva y económica. Se puede utilizar para diagnosticar la EII y para determinar la extensión y ubicación de la enfermedad (12). Estudios longitudinales han demostrado que el GIUS se puede utilizar para monitorear el efecto de la terapia en pacientes con EII (13-16) y es bien aceptado por los pacientes como método de monitoreo (17). Sin embargo, solo se han realizado unos pocos estudios que comparen la GIUS con la endoscopia (13, 18-21). Solo hay un estudio prospectivo que analiza la detección de recaídas y esto sugiere un aumento del flujo en la arteria mesentérica inferior asociado con un mayor riesgo de recaídas (22). Sin embargo, debido a la variabilidad ya la dificultad de obtener estas medidas, clínicamente son de poca utilidad (23). Un estudio que utilizó ultrasonido endoscópico mostró que el edema en la mucosa rectal se asoció con un mayor riesgo de recaída (24).

En estudios previos de nuestro grupo de investigación, hemos examinado pacientes con síndrome diarreico familiar GUCY2C (FGDS) (n=35) causado por una mutación activadora que codifica para el receptor de guanilato ciclasa C (GC-C) en el borde en cepillo de las células intestinales (25 , 26). Esta activación conduce a un aumento de GMPc intracelular y a una mayor secreción de Cl- y HCO3- que conduce a un aumento del líquido intraluminal en el intestino. El receptor GC-C es activado por las hormonas endógenas guanilina (GN) y uroguanilina (UGN), que pueden medirse como las prohormonas ProGN y ProUGN en plasma (27, 28).

La mayoría de los pacientes con FGDS tienen diarrea (una media de 4 por día) y susceptibilidad a la enfermedad inflamatoria intestinal (el 20 % tiene enfermedad de Crohn). Los resultados no publicados de nuestro grupo (von Volkmann et al) muestran que los niveles plasmáticos de ProGN y ProUGN son significativamente más bajos en pacientes con FGDS y CD en comparación con un grupo sano de edad y género similares. Además, los investigadores descubrieron que el número de diarrea en pacientes con EC se correlacionó negativamente con los niveles plasmáticos de ProGN, mientras que no hubo correlación entre las guanilinas y los marcadores inflamatorios como la calprotectina fecal y la PCR.

Estos hallazgos pueden sugerir un vínculo entre la regulación hormonal endógena de las guanilinas y la diarrea. Los investigadores especulan que la disminución de la secreción de guanilinas podría contrarrestar la diarrea y, por lo tanto, este estudio debe evaluar si estos péptidos pueden ser importantes también en pacientes con CU.

1.3 Justificación del estudio y propósito El estudio incluirá pacientes con CU que hayan estado en terapia anti-TNF de mantenimiento durante un año o más y en remisión clínica durante al menos los últimos 3 meses. Los pacientes se incluirán en la misma población de pacientes incluidos en el estudio Biostop (Protocolo ID n.º: HMR2016-0.6 y EudraCT n.º: 2016-001409-18) en dos centros, el Hospital Universitario de Haukeland y el Hospital de Ålesund. La infraestructura para reclutar a estos pacientes ya se ha establecido y se puede acceder a los parámetros recopilados en el estudio BIOSTOP en el diario electrónico del paciente y utilizarlos en el estudio PRELAPSE. Estos parámetros incluyen endoscopia, puntuación simple repetida de síntomas (puntuación Mayo de 6 puntos) (29-32), bioquímica sanguínea, calprotectina fecal (33-36) e histología.

El estudio propuesto es exploratorio y tiene como objetivo encontrar parámetros ecográficos que puedan usarse para predecir el riesgo de recaída en pacientes en remisión endoscópica y predictores tempranos de recaída de la enfermedad durante el seguimiento.

Como en varios estudios importantes previos (3, 11, 37-40), la cicatrización de la mucosa se define como una subpuntuación endoscópica de Mayo (MES) <2 y, por lo tanto, el resultado de la recaída se define como MES ≥ 2. Como algunos argumentan que los pacientes con un MES = 0 obtienen mejores resultados que aquellos con MES = 1 (41, 42) y otros que la remisión histológica debe usarse como referencia (43-45), los investigadores también examinarán estos como resultados exploratorios (6, 35, 45-48).

Como se mencionó anteriormente, la monitorización mediante la puntuación repetida de los síntomas y la prueba de calprotectina fecal serán herramientas de evaluación antes de realizar una rectosigmoidoscopia no programada para confirmar las primeras etapas de una verdadera recaída definida como puntuación endoscópica de Mayo (MES) ≥2. A criterio del médico responsable y de acuerdo con el paciente, se intensificará sin demora el tratamiento antiinflamatorio tal y como se describe en el estudio BIOSTOP. En el estudio PRELAPSE, el seguimiento se detendrá si un paciente alcanza el punto final primario en el período de seguimiento de 2 años.

En el estudio BIOSTOP, los pacientes serán aleatorizados para continuar o interrumpir el tratamiento anti-TNF en el momento de la inclusión. En PRELAPSE se incluirán todos los pacientes independientemente del grupo al que se aleatoricen. Las diferencias entre los grupos con respecto a la apariencia ecográfica de la recaída se examinarán como un objetivo exploratorio.

2. OBJETIVOS DEL ESTUDIO

Objetivo primario:

Estudiar si el GIUS puede predecir la recaída endoscópica en los exámenes de seguimiento en un grupo de pacientes con colitis ulcerosa en remisión clínica y endoscópica sostenida

Objetivos secundarios:

• Evaluar si el GIUS o los parámetros de US individuales al inicio pueden predecir la recaída endoscópica y clínica
• Evaluar la variación entre observadores de GIUS

Objetivos exploratorios:

• Evaluar si el GIUS o los parámetros de US individuales al inicio pueden predecir la recaída endoscópica estricta
• Evaluar si el GIUS o los parámetros de US individuales al inicio pueden predecir la recaída histológica
• Evaluar si el GIUS o los parámetros de US individuales en la recaída son diferentes en pacientes con y sin tratamiento de mantenimiento con anti-TNF.
• Para evaluar si los parámetros GIUS o US individuales se correlacionan con factores que indican una recaída, como la puntuación histológica, PCR, calprotectina

• Evaluar si la prouroguanilina o la proguanilina se pueden utilizar para predecir la recidiva endoscópica

  3. EVALUACIONES DEL ESTUDIO

Puntos finales primarios:

• Recaída endoscópica definida como una subpuntuación endoscópica MAYO ≥2 durante un período de seguimiento de dos años

Puntos finales secundarios:

• Recaída endoscópica definida como una subpuntuación endoscópica MAYO ≥2 durante un período de seguimiento de dos años
• Recaída clínica definida como 6. Punto Puntuación MAYO ≥ 2
• Estadísticas Kappa para la variación interobservador de la clasificación de pacientes en las categorías de recaída/sin recaída
• Estadísticas de Bland Altman de parámetros de ultrasonido individuales y una puntuación de ultrasonido combinada.

DISEÑO DEL ESTUDIO

3.1 Descripción general del diseño del estudio El estudio PRELAPSE es un ensayo exploratorio, prospectivo, longitudinal y multicéntrico que investiga la aplicabilidad de GIUS para la predicción de la recaída de la enfermedad en pacientes con CU en comparación con la colonoscopia como estándar de referencia. Se incluirán 40 pacientes, el tiempo total de inclusión será de 2 años.

Los pacientes con un diagnóstico establecido de colitis ulcerosa que hayan sido tratados durante un mínimo de un año con terapia de mantenimiento anti-TNF y que hayan estado en remisión clínica durante los últimos 3 meses son pacientes potenciales del estudio. Los criterios de elegibilidad se describen en la sección 5.3 (Criterios de inclusión) y 5.4 (Criterios de exclusión) como en el estudio BIOSTOP. Finalmente, solo los pacientes que están incluidos en BIOSTOP son elegibles para su inclusión en PRELAPSE.

Se incluirán tanto los pacientes que suspendan el tratamiento anti-TNF como los que continúen el tratamiento. Los pacientes seguirán el mismo régimen programado y no programado descrito en el protocolo BIOSTOP (Incluido)

Período de estudio: Estimación del primer paciente inscrito: 30 de septiembre. 2017 Periodo de contratación previsto: 30 de septiembre. 2017 al 31 de diciembre de 2019 Fecha estimada de los últimos pacientes completados 31 de diciembre de 2021

Duración del seguimiento del estudio: 104 semanas

Evaluación de punto final 104 semanas

3.2 Ubicación El estudio se realizará en el departamento de medicina del Hospital Universitario de Haukeland en Bergen y en el Hospital de Ålesund, Ålesund.

4. POBLACIÓN DE ESTUDIO

4.1 Población (base) Pacientes adultos masculinos y femeninos con diagnóstico establecido de colitis ulcerosa tratados durante mínimo 1 año con terapia de mantenimiento anti-TNF y en remisión clínica durante los últimos 3 meses. Se incluirán pacientes de dos hospitales en Noruega (Hospital Universitario de Haukeland en Bergen y Hospital de Ålesund en Ålesund).

4.2 Número de pacientes Se prevé la inclusión de cuarenta pacientes en este estudio. Se estima que el período de inclusión durará dos años.

5. TRATAMIENTO

Dado que todos los pacientes del estudio PRELAPSE también participarán en el estudio BIOSTOP, seguirán el mismo régimen de tratamiento que siguen en el estudio BIOSTOP. No se realizarán intervenciones de tratamiento como resultado de la participación en el ensayo PRELAPSE.

6. PROCEDIMIENTOS DE ESTUDIO

6.2 Visitas del estudio Las visitas regulares del estudio serán realizadas por la enfermera del estudio y el investigador del estudio cada 3 meses durante el primer año. El investigador del estudio realizará el GIUS mientras que la enfermera del estudio realiza las demás tareas relacionadas con el estudio. A partir de los 12 meses la frecuencia de visitas se reducirá a una cada 6 meses. Durante el período de estudio de 2 años (104 ± 4 semanas), habrá 7 visitas de estudio regulares, una visita de referencia que incluye ileocolonoscopia y 1 rectosigmoidoscopia programada en la visita de finalización del estudio a los 2 años. Las evaluaciones realizadas en las diferentes visitas se presentan en la sección 8. Antes de la inclusión, se supone que los pacientes elegibles recibirán una carta con información sobre el estudio.

6.2.1 Evaluación de cribado En el estudio BIOPSTOP, los pacientes con colitis ulcerosa que cumplan los siguientes criterios y los principales criterios de inclusión pueden programarse para una visita inicial, que debe realizarse después de dos calprotectina fecal consecutivas dentro de los límites de inclusión. El período de tiempo entre la selección y la visita inicial no debe ser superior a 4 semanas.

• Puntuación MAYO de 6 puntos ≤ 1
• Dos pruebas de calprotectina fecal consecutivas < 200 mg/kg (Calpro)

6.2.2 Visita de referencia

Después de firmar el consentimiento informado, se realizarán las siguientes evaluaciones de acuerdo con el estudio BIOSTOP de la siguiente manera:

1. Una "ileocolonoscopia inicial" A. Si la puntuación endoscópica de Mayo (MES) es 0 o 1, el paciente puede ser incluido en el estudio. Las biopsias del recto se enviarán a un laboratorio central para evaluación histológica (fijadas con formalina).

   B. Si la puntuación endoscópica de Mayo (MES) es > 1, el paciente no puede ser aleatorizado. Los pacientes serán tratados por un médico responsable de acuerdo con las normas locales e internacionales.

2. Plasma en ayunas para ProGN y ProUGN, así como muestras de suero para análisis de laboratorio locales (se obtendrá PCR, Hb, recuento de plaquetas, recuento de leucocitos y ferritina).

3. Evaluaciones del enfermero/investigador del estudio:

   i. Datos demográficos (sexo, fecha de nacimiento y origen étnico) ii. Estado clínico (antecedentes médicos que incluyan comorbilidad, examen físico y signos vitales, antecedentes de tabaquismo) iii. Antecedentes de EII (edad al diagnóstico, tiempo desde el diagnóstico hasta el inicio de anti-TNF, clasificación de Montreal, puntaje endoscópico de Mayo al diagnóstico, tratamiento antiinflamatorio previo para la CU, necesidad de escalar la dosis de anti-TNF para lograr la remisión) iv. Medicación concomitante (inmunomodulador, 5-aminosalisilatos, otros)

4. Revisión de los criterios de inclusión/exclusión

6.2.3 Ecografía gastrointestinal de referencia Realizada dentro de los 14 días anteriores a la preparación intestinal antes de que comience la ilecolonoscopia o entre 2 y 7 días después de la ilecolonoscopia por el investigador del estudio. La ecografía no se puede realizar en relación con la preparación intestinal, ya que teóricamente podría causar edema de la mucosa y confundir los resultados.

6.2.4 Visitas periódicas

Visita programada de la enfermera del estudio en el estudio BIOSTOP:

• Puntaje Mayo de 6 puntos
• Recolección de muestras de sangre y heces.
• Ayuno ProGN y ProUGN
• Registro de medicación concomitante de cualquier tipo según un autoinforme-diario del paciente

Examen programado en estudio PRELAPSE realizado el mismo día:

• Ecografía gastrointestinal realizada por el investigador del estudio

Las muestras de laboratorio para química clínica y análisis de heces se recolectarán preferentemente el mismo día y no más de 7 días antes o después de cada visita regular.

Para los pacientes que toman infliximab, se recolectarán muestras de sangre adicionales para medir la concentración del fármaco y los anticuerpos contra el fármaco dentro de los 3 días anteriores a cada dosis de tratamiento programada. Para los pacientes con anti-TNF administrados por vía subcutánea, las muestras para la concentración del fármaco y las mediciones de anticuerpos se recolectarán en visitas regulares cada 3 meses.

Después de dos años, se realiza una rectosigmoidoscopia programada con muestras de biopsia en todos los pacientes que aún están en el estudio.

6.2.5 Visita no programada en caso de empeoramiento de la enfermedad Si el paciente, el enfermero del estudio o el investigador sospechan un empeoramiento de la enfermedad entre las visitas regulares o durante las mismas, debe organizarse sin demora una visita no programada que incluya una prueba de calprotectina fecal adicional.

6.2.6 Fin del período de seguimiento y visita de fin del estudio La visita de fin del estudio se realizará en o cerca de la semana 104 ±4 (2 años) o cuando ocurra una recaída.

6.2.7 Después del seguimiento final El médico tratante decidirá el tratamiento adicional. 6.3 Criterios que definen la recaída 6.3.1 Indicación para SGI y endoscopia no programada

• Puntaje de Mayo de 6 puntos ≥2
• Dos determinaciones consecutivas de calprotectina fecal >200 mg/kg
• A criterio del investigador o del paciente Para verificar la recidiva de la enfermedad se realizará sin demora una rectosigmoidoscopia no programada. La recaída de la enfermedad en este estudio se define como endoscópica Mayo (MES) ≥2. La GIUS se realizará dentro de los 7 días antes de la preparación para la sigmoidoscopia o 2 días después y antes de realizar un cambio en el tratamiento médico.

6.4 Procedimientos para el tratamiento de la recaída Si se encuentra una recaída, se detendrá el seguimiento del paciente en el estudio PRELAPSE. El tratamiento en curso depende de si el paciente había continuado con el tratamiento anti-TNF al comienzo del estudio o no. El paciente que suspenda el tratamiento anti-TNF al comienzo del estudio seguirá el algoritmo de tratamiento como se describe en el estudio BIOSTOP. Los pacientes que continuaron con el tratamiento anti-TNF al inicio del estudio, que durante los años de seguimiento del período del estudio experimenten una recaída verificada endoscópicamente, se considerarán fracasos del tratamiento y serán tratados de forma individual a discreción del médico responsable.

6.5 Criterios para la suspensión del paciente

Los pacientes pueden ser descontinuados del estudio en cualquier momento. Las razones específicas para interrumpir a un paciente de este estudio son:

• Interrupción voluntaria por parte del paciente que en cualquier momento es libre de interrumpir su participación en el estudio, sin perjuicio de continuar con el tratamiento.
• Desviación importante del protocolo
• Inscripción incorrecta, es decir, el paciente no cumple con los criterios de inclusión/exclusión requeridos para el estudio
• Paciente perdido durante el seguimiento

6.6 Procedimientos para la suspensión 6.6.1 Suspensión del paciente Los pacientes tienen derecho a retirarse del estudio en cualquier momento y por cualquier motivo. En el caso de que un paciente decida retirarse prematuramente del estudio, se le debe preguntar si aún se le puede contactar para obtener más información, de modo que se pueda realizar una evaluación final con una explicación de por qué el paciente se retira del estudio. , incluida la evaluación de posibles eventos adversos. Aunque un sujeto no está obligado a dar su(s) motivo(s) para retirarse prematuramente de un ensayo, el investigador debe hacer un esfuerzo razonable para determinar el(los) motivo(s), respetando plenamente los derechos del sujeto.

Si un paciente se retira del estudio, los investigadores deben hacer un esfuerzo (si es posible) para realizar todas las evaluaciones como si fuera "el final del estudio a los 2 años"; consulte el diagrama de flujo del ensayo de flujo para obtener más detalles.

6.6.2 Interrupción del tratamiento Pacientes que por algún motivo (p. embarazo, reacciones al tratamiento, intervenciones quirúrgicas u otros problemas de seguridad) debe interrumpir el tratamiento anti-TNF durante el estudio, se le pedirá que continúe el seguimiento en el estudio.

6.6.3 Interrupción del ensayo

Todo el ensayo puede suspenderse a discreción del PI en caso de cualquiera de los siguientes:

• Razones médicas o éticas que afectan la realización continua del ensayo
• Dificultades en el reclutamiento de pacientes El investigador principal informará a todos los investigadores, a las Autoridades Competentes pertinentes ya los Comités de Ética de la terminación del ensayo junto con las razones de tal acción. Si el estudio se termina anticipadamente por razones de seguridad, se informará a las Autoridades Competentes y Comités de Ética dentro de los 15 días.

6.7 Pruebas de laboratorio Se recolectarán muestras de sangre para análisis de química clínica y, dependiendo de la disponibilidad, se analizarán en el laboratorio local de acuerdo con los procedimientos del hospital. Las muestras fecales para calprotectina se derivarán a un laboratorio central para su análisis (CALPRO AS). Las muestras de sangre para medir las concentraciones de fármacos y anticuerpos antifármacos, así como sangre adicional, se enviarán a un laboratorio central para su análisis y biobanco de acuerdo con el estudio BIOSTOP. Sin embargo, se enviarán copias de los resultados de estos análisis a ambos hospitales en el estudio PRELAPSE y se pondrán a disposición de los investigadores principales en el diario electrónico del paciente.

7. EVALUACIONES 7.1 Evaluaciones de eficacia 7.1.1 Evaluaciones generales de eficacia Evaluación de la inflamación por parámetros bioquímicos

En todas las visitas periódicas se registrarán las siguientes pruebas de laboratorio y análisis fecales según el estudio BIOSTOP:

• Química de la sangre
• Hemoglobina, PCR, ferritina (analizados en laboratorios locales)
• Niveles de fármaco anti-TNF y anticuerpos
• Análisis fecales: Medición de calprotectina (analizado en laboratorio central, CALPRO AS).

La siguiente prueba de laboratorio es exclusiva para el estudio PRELAPSE

• ProGN y ProUGN (analizados en el Hospital Universitario de Haukeland) 7.1.2 Evaluación de la eficacia específica de la enfermedad
• Puntaje de Mayo El puntaje de Mayo (49) consta de cuatro componentes (sangrado rectal, frecuencia de las deposiciones, calificación del médico de la actividad de la enfermedad y apariencia de la mucosa en la endoscopia) calificados de 0 a 3 (puntuación secundaria endoscópica de Mayo, Apéndice 14.2) que se suman para dar un puntuación total que oscila entre 0 y 12. La puntuación Mayo no invasiva de 6 puntos (29-32) no requiere endoscopia ni calificación médica y, por lo tanto, varía de 0 a 6 (consulte el apéndice 14.3).

La remisión clínica se define como una puntuación de Mayo de 6 puntos de ≤ 1

7.1.3 Determinación de guanilinas en plasma con EDTA Se deben obtener 3 ml de sangre completa con EDTA en ayunas y luego centrifugar a 1800 x g, 4 °C durante 10 minutos. A continuación, las muestras de plasma se congelan en alícuotas de 250 µl y se almacenan a -80 °C hasta su análisis. Las concentraciones plasmáticas de proGN y proUGN se determinan mediante el uso de kits de inmunoensayo ligado a enzimas (ELISA) tipo sándwich (BioVendor, Karasek, República Checa).

En Ålesund, las alícuotas de plasma se pueden almacenar temporalmente a -80 °C hasta que se recopile una cantidad adecuada de muestras y se enviarán en hielo seco al Hospital Universitario de Haukeland en Bergen para almacenamiento y análisis prolongados.

7.1.4 Evaluación con ecografía gastrointestinal El principal parámetro de estudio de este estudio es una puntuación ecográfica simplificada basada en una combinación del grosor de la pared intestinal (BWT) y la detección de vasos en la zona más gruesa del colon (ver más abajo y el apéndice 14.3).

Los parámetros de estudio secundarios de este estudio son los que se ven con GIUS:

Espesor de la pared del colon Vascularidad de la pared del colon Estratificación de la capa de la pared del colon Austraciones del colon Visibilidad del colon Contenido del colon Espesor relativo de la submucosa Ganglios linfáticos Elasticidad de la pared del intestino Líquido libre

Los cambios en estas características son típicos de la colitis ulcerosa y se han identificado en estudios previos (13, 18, 19). Los exámenes serán realizados por todos los médicos colaboradores en el estudio.

Se utilizará una máquina de ultrasonido Logiq E9 (GE, Milwaukee, EE. UU.) con los siguientes transductores de ultrasonido: arreglo curvo C1-5 y C1-6 y arreglo lineal 9L. El C1-5 se utilizará para una visión general del abdomen y el 9L para un examen detallado de la pared gastrointestinal.

Los ajustes de frecuencia, enfoque y ganancia están optimizados para obtener las mejores imágenes del paciente. El examen se realizará con el paciente en decúbito supino. Se escaneará el intestino grueso siguiendo su curso desde el íleon terminal hasta el recto. Todos los segmentos (íleon, colon derecho, colon transverso, colon descendente, colon sigmoide y recto) se escanearán en secciones longitudinales y transversales. Se obtendrá al menos un bucle de cine breve (<5 segundos) de cada segmento intestinal, en cada plano y se anotará con texto y/o marcadores externos.

El grosor de la pared del colon se medirá desde, pero sin incluir, la línea hiperecoica central de la luz hasta el final del margen hipoecoico externo de la pared (que representa la muscularis propria). El corte entre intestino normal y patológico se define como 3 mm, excepto en el recto, donde el corte es de 4 mm.

En las áreas del intestino afectado (grosor de la pared intestinal > 3 mm) se realizarán mediciones Doppler color. El recto no se incluirá ya que se encuentra muy profundamente. Cada área escaneada en el examen de modo B también se examina con Doppler color. Se guardan bucles de cine de 5 segundos. Las mediciones de Doppler color se realizan con preajustes estandarizados en el transductor con una escala de velocidad de 5 cm/s para la detección de vasos con flujo lento en la pared GI. La densidad de vasos con Doppler color se calificará como 0 = ningún vaso o solo un vaso visible, 1 = señales de vasos dispersos y punteados, 2 = señales de vasos dispersos y alargados, 3 señales de vasos alargados y confluentes.

La puntuación ecográfica se adoptó de Parente et al (19), pero se ajustó y se define de la siguiente manera:

Puntuación de ultrasonido: Hallazgos en GIUS 0 BTW<3 mm

1. BWT=3-4,9 mm y puntuación Doppler color 1 BWT=2-2,9 y puntuación Doppler color 2-3
2. BWT=3-4,9 mm y puntuación Doppler color 3 BWT=3-7,9 mm y puntuación Doppler color 2 BWT≥ 5-7,9 mm y puntuación Doppler color 1 BWT≥ 8 mm y puntuación Doppler color 0
3. BWT≥5-7.9 y puntaje Doppler color 3 BWT≥ 8 si puntaje Doppler color 1-3

Se investigará la precisión diagnóstica de la puntuación de la ecografía tanto para el punto de corte ≥1 como para el ≥2.

Normalmente se pueden ver cinco capas de pared en la pared GI con ultrasonido de alta frecuencia. En la pared anterior del intestino y marcada desde la luz, la primera capa es hiperecoica y la interfase eco entre el contenido luminal y la mucosa. La segunda capa es hipoecoica correspondiente parcialmente a la mucosa. La tercera capa es hiperecoica correspondiente parcialmente a la submucosa. La cuarta capa es hipoecoica correspondiente parcialmente al músculo propio. Finalmente, la quinta capa es hiperecoica correspondiente al eco de interfaz entre la serosa y cualquier estructura adyacente. Si todas las capas están presentes, hay una estratificación normal. Se registrará por segmento la pérdida focal y difusa de haustras en la pared GI.

También se registrará por segmento la presencia o ausencia de haustras, líquido libre en el abdomen, contenido colónico y ganglios linfáticos normales (eje corto < 5 mm) o agrandados (eje corto ≥ 5 mm) en el mesenterio.

La elasticidad de la pared intestinal se medirá en kilopascales utilizando elastografía de onda transversal en el subgrupo de pacientes del Hospital Universitario de Haukeland (50, 51).

Todos los parámetros registrados se muestran en el formulario "Parámetros de ultrasonido" (Apéndice 14.3).

7.1.5 Evaluación entre observadores de imágenes y bucles de cine Las mediciones de imágenes grabadas y bucles de cine serán realizadas por dos observadores para 20 pacientes seleccionados al azar utilizando el software apropiado para ver y editar archivos DICOM.

7.1.6 Cegamiento Los exámenes de ultrasonido serán realizados por un investigador que desconozca los resultados endoscópicos. En el momento de la endoscopia, el gastroenterólogo que la realiza desconocerá los resultados del examen de ultrasonido.

7.2 Evaluación del empeoramiento de la enfermedad Un empeoramiento de la enfermedad en la colitis ulcerosa se define como un aumento en la puntuación Mayo de 6 puntos hasta un total de ≥ 2 puntos y/o calprotectina fecal > 200 mg/kg en 2 mediciones consecutivas independientemente de los síntomas.

7.3 Muestras del biobanco El plasma obtenido para ProGN y ProUGN se almacenará en un biobanco.

7.4 Otras evaluaciones

Las siguientes muestras se recolectarán como parte del estudio BIOSTOP en la inclusión y a los 2 años, y en visitas de endoscopia no programadas para pacientes que recaen durante el estudio:

Muestras de biopsia

• Muestras de mucosa del recto (8 especímenes por endoscopia)
• Interpretación y clasificación histológica de luz blanca de rutina por patólogo local

Se evaluará cuidadosamente el historial médico y se recopilará información sobre la duración de la colitis ulcerosa, la clasificación de Montreal (Apéndice 14.1), la enfermedad concomitante, el tratamiento médico y quirúrgico previo, la edad, el sexo, el peso y la altura. Al inicio del estudio y después de 2 años, se medirán la frecuencia del pulso y la presión arterial.

10. ANÁLISIS ESTADÍSTICO Y ANÁLISIS DE DATOS

10.1 Determinación del tamaño de la muestra: este es un estudio exploratorio y el tamaño de la muestra se basa en el criterio principal de valoración, que es la recaída en la ileocolonoscopia definida como una puntuación MES ≥2 durante el período de estudio. Dado que aproximadamente la mitad de los pacientes recibirán tratamiento anti-TNF y la otra mitad no, se espera que aproximadamente 1/3 de los pacientes recaiga durante el seguimiento. Esto será suficiente para examinar si la puntuación de la ecografía es útil para detectar recaídas en este grupo de pacientes.

10.2 Análisis estadístico:

La concordancia entre la subpuntuación endoscópica de Mayo (MES) y la puntuación GIUS en los diferentes momentos se determinará mediante estadísticas kappa. La sensibilidad, la especificidad y la precisión para predecir la recaída también se calcularán para la puntuación de ultrasonido sugerida. Para investigar cómo contribuyen los parámetros de ultrasonido individuales, se realizará una regresión logística paso a paso con el MES como variable dependiente.

Para la variabilidad entre observadores de las mediciones, se realizarán estadísticas kappa para datos categóricos, mientras que el análisis de Bland Altmann se realizará para variables continuas.

Se realizará un análisis de correlación entre los diversos parámetros ecográficos, los hallazgos endoscópicos puntuados con la subpuntuación endoscópica de Mayo y los marcadores bioquímicos.