위장관 초음파를 이용한 궤양성 대장염의 재발 예측 (PRELAPSE)

서론 및 이론적 근거

1.1 서론 이 프로토콜은 궤양성 대장염(UC) 환자의 질병 활동 평가를 위해 복부 위장관 초음파(GIUS)와 회장대장내시경을 비교하고 결과로서의 재발과 관련하여 진단 정확도에 대한 탐색적, 전향적, 종단적 관찰 연구인 PRELAPSE에 대해 설명합니다. .

1.2 배경 궤양성 대장염은 대부분 대장 점막에 국한된 만성 염증을 특징으로 하는 염증성 장질환이다. 진단적 "황금 표준"은 회장 대장경 검사 및 생검의 조직학적 검사입니다. 질병은 다양한 원인을 가지고 있으며 질병 활동을 평가하기 위해서는 객관적인 진단 기준이 필요합니다(1, 2). 이 질병은 많은 환자에서 경미하지만 일부는 종양 괴사 알파 수용체 억제제(항-TNF)를 사용한 생물학적 치료가 필요합니다. 이들은 잠재적으로 심각한 부작용이 있는 고가의 약물이며 환자는 치료 효과를 평가하기 위해 반복적인 검사를 받아야 합니다. ileocolonoscopy는 현재 질병 활동을 객관적으로 평가하는 가장 좋은 방법이지만 장 준비와 검사 모두 환자에게 상당한 불편을 초래합니다(3, 4). 따라서 질병 활동도 평가를 위한 GIUS는 이러한 환자의 치료 추적에 좋은 대안이 될 수 있습니다.

궤양성 대장염에서 재발이라는 용어는 일반적으로 이전에 임상적 완화 상태에 있던 환자의 증상 발적에 사용됩니다. 지속적인 치료 없이 환자에게 발생하거나 치료 효과의 상실로 유지 치료 중에 발생할 수 있습니다(5). 재발을 정의하는 데 대변 빈도 증가, 직장 출혈 및 구불창자경 검사에서 발견된 비정상 점막이 중요한 것으로 간주되었지만 2012년부터 2차 ECCO 가이드라인에서 정의에 합의에 도달하지 못했습니다(5). 그러나 재발에 대한 기준은 임상 연구에서 미리 정의되어야 한다고 제안되었습니다. 일반적으로 임상 점수와 내시경 점수의 조합이 임상 시험에서 재발 평가에 사용되었습니다(6).

항TNF 치료를 중단한 후 재발률은 첫 해 동안 20-50% 사이에서 다양합니다(7-9). 항TNF 치료를 받는 환자의 경우 재발률은 약 10-30%입니다(10, 11). 따라서 두 모집단 모두에서 전반적인 재발 위험이 상당히 높습니다. 불편함과 낮은 비용 및 위험 없이 객관적인 방식으로 환자의 재발을 감지하기 위한 전략이 보장됩니다.

GIUS는 신속하고 효율적이며 비침습적이며 저렴한 이미징 기술입니다. IBD를 진단하고 질병의 범위와 위치를 결정하는 데 사용할 수 있습니다(12). 종단적 연구에 따르면 GIUS는 IBD 환자의 치료 효과를 모니터링하는 데 사용할 수 있으며(13-16) 환자가 모니터링 방법으로 잘 받아들입니다(17). 그러나 GIUS와 내시경을 비교한 연구는 소수에 불과하다(13, 18-21). 재발 감지를 조사하는 단 하나의 전향적 연구가 있으며 이는 재발 위험 증가와 관련된 하장간막 동맥의 흐름 증가를 시사합니다(22). 가변성과 이러한 측정값을 얻는 데 어려움이 있기 때문에 임상적으로 거의 사용되지 않습니다(23). 내시경 초음파를 사용한 연구에서 직장 점막의 부종이 재발 위험 증가와 관련이 있음을 보여주었습니다(24).

우리 연구 그룹의 이전 연구에서 우리는 장 세포의 브러쉬 경계에 있는 구아닐산 시클라제 C(GC-C) 수용체를 암호화하는 활성화 돌연변이로 인해 발생하는 가족성 GUCY2C 설사 증후군(FGDS)(n=35) 환자를 조사했습니다(25 , 26). 이러한 활성화는 세포내 cGMP를 증가시키고 Cl- 및 HCO3-의 분비를 증가시켜 장내 체액을 증가시킵니다. GC-C 수용체는 내인성 호르몬 구아닐린(GN) 및 우로구아닐린(UGN)에 의해 활성화되며, 이는 혈장에서 프로호르몬 ProGN 및 ProUGN으로 측정될 수 있습니다(27, 28).

FGDS 환자의 대다수는 설사(평균 4/일) 및 염증성 장 질환에 대한 감수성(20%는 크론병을 앓음)을 갖는다. 우리 그룹(von Volkmann et al)의 미공개 결과에 따르면 ProGN 및 ProUGN의 혈장 수치는 FGDS 및 CD 환자에서 건강한 연령 및 성별 일치 그룹에 비해 상당히 낮습니다. 또한 연구자들은 CD 환자의 설사 횟수가 ProGN의 혈장 수치와 음의 상관관계가 있는 반면 구아닐린과 대변 칼프로텍틴 및 CRP와 같은 염증 표지자 사이에는 상관관계가 없음을 발견했습니다.

이러한 발견은 구아닐린의 내인성 호르몬 조절과 설사 사이의 연관성을 시사할 수 있습니다. 연구자들은 구아닐린의 분비 감소가 설사에 대항할 수 있다고 추측하므로 이 연구는 이러한 펩티드가 UC 환자에서도 중요할 수 있는지 평가해야 합니다.

1.3 연구 및 목적에 대한 합리성 연구에는 항TNF 유지 요법을 1년 이상 받고 적어도 지난 3개월 동안 임상적 완화 상태에 있는 UC 환자가 포함됩니다. 환자는 Haukeland 대학 병원과 Ålesund 병원의 두 센터에서 Biostop 연구(프로토콜 ID 번호: HMR2016-0.6 및 EudraCT 번호: 2016-001409-18)에 포함된 동일한 환자 모집단에 포함됩니다. 이러한 환자를 모집하기 위한 인프라는 이미 구축되어 있으며 BIOSTOP 연구에서 수집된 매개변수는 전자 환자 저널에서 액세스하여 PRELAPSE 연구에 사용할 수 있습니다. 이러한 매개변수에는 내시경 검사, 반복 단순 증상 점수(6점 Mayo 점수)(29-32), 혈액 화학, 대변 칼프로텍틴(33-36) 및 조직학이 포함됩니다.

제안된 연구는 탐색적이며 내시경적 관해 환자의 재발 위험을 예측하는 데 사용할 수 있는 초음파 매개변수와 후속 조치 동안 질병 재발의 조기 예측 인자를 찾는 것을 목표로 합니다.

이전의 여러 중요한 연구(3, 11, 37-40)에서와 같이 점막 치유는 Mayo endoscopic subscore(MES) <2로 정의되므로 결과 재발은 MES ≥ 2로 정의됩니다. 0이 MES=1(41, 42) 및 조직학적 관해를 참조로 사용해야 하는 다른 것(43-45)보다 더 나은 경우, 조사관은 탐색적 결과(6, 35, 45-48)로 이를 조사할 것입니다.

위에서 언급한 바와 같이, Mayo 내시경 점수(MES) ≥2로 정의되는 진정한 재발의 초기 단계를 확인하기 위해 예정되지 않은 직장 구불 결장경 검사를 수행하기 전에 반복적인 증상 점수 및 대변 칼프로텍틴 검사를 통한 모니터링이 평가 도구가 될 것입니다. 담당 의사의 재량과 환자의 동의에 따라 항염증 치료는 BIOSTOP 연구에 설명된 대로 지체 없이 강화됩니다. PRELAPSE 연구에서 환자가 2년 추적 기간 내에 1차 종료점에 도달하면 후속 조치가 중단됩니다.

BIOSTOP 연구에서 환자는 포함 시점에 항-TNF 치료를 계속하거나 중단하도록 무작위 배정됩니다. PRELAPSE에서 모든 환자는 무작위 배정된 그룹에 관계없이 포함됩니다. 재발의 초음파 모양과 관련하여 그룹 간의 차이점은 탐색적 목적으로 검사됩니다.

2. 연구 목표

기본 목표:

지속적인 임상 및 내시경적 관해 상태에 있는 궤양성 대장염 환자 그룹의 추적 검사에서 GIUS가 내시경적 재발을 예측할 수 있는지 연구합니다.

보조 목표:

• 기준선에서 GIUS 또는 개별 US 매개변수가 내시경 및 임상적 재발을 예측할 수 있는지 평가하기 위해
• GIUS의 관찰자 간 변이를 평가하기 위해

탐색 목표:

• 기준선에서 GIUS 또는 개별 US 매개변수가 엄격한 내시경적 재발을 예측할 수 있는지 평가하기 위해
• 기준선에서 GIUS 또는 개별 US 매개변수가 조직학적 재발을 예측할 수 있는지 평가하기 위해
• 재발 시 GIUS 또는 개별 US 매개변수가 항-TNF로 유지 치료를 받은 환자와 받지 않은 환자에서 다른지 평가합니다.
• GIUS 또는 개별 US 매개변수가 조직학 점수, CRP, 칼프로텍틴과 같은 재발을 나타내는 요인과 상관관계가 있는지 평가하기 위해

• 프로로구아닐린 또는 프로구아닐린을 사용하여 내시경 재발을 예측할 수 있는지 평가하기 위해

  3. 연구 종료점

기본 종점:

• 2년 추적 기간 동안 MAYO 내시경 하위 점수 ≥2로 정의된 내시경 재발

보조 끝점:

• 2년 추적 기간 동안 MAYO 내시경 하위 점수 ≥2로 정의되는 내시경 재발
• 6으로 정의된 임상적 재발. 포인트 MAYO 점수 ≥ 2
• 재발/재발 없음 범주로의 환자 분류의 관찰자 간 변동에 대한 카파 통계
• 개별 초음파 매개변수 및 결합된 초음파 점수의 Bland Altman 통계.

연구 설계

3.1 연구 설계 개요 PRELAPSE 연구는 UC 환자의 질병 재발 예측에 대한 GIUS의 적용 가능성을 참조 표준으로 대장내시경과 비교하여 조사하는 탐색적, 전향적, 종단적, 다기관 시험입니다. 40명의 환자가 포함될 것이며 총 포함 기간은 2년입니다.

항-TNF 유지 요법으로 최소 1년 동안 치료를 받았고 지난 3개월 동안 임상적 차도를 보인 궤양성 대장염 진단이 확립된 환자는 잠재적인 연구 환자입니다. 적격성 기준은 BIOSTOP 연구에서와 같이 섹션 5.3(포함 기준) 및 5.4(제외 기준)에 설명되어 있습니다. 마지막으로, BIOSTOP에 포함된 환자만이 PRELAPSE에 포함될 수 있습니다.

항-TNF 치료를 중단한 환자와 치료를 계속한 환자 모두 포함됩니다. 환자는 BIOSTOP 프로토콜(포함됨)에 설명된 것과 동일한 예정 및 비예정 요법을 따를 것입니다.

연구 기간: 예상 첫 번째 환자 등록: 9월 30일. 2017 예상 모집 기간: 9월 30일. 2017년 ~ 2019년 31일 마지막 환자 완료 예정일 2021년 31일

연구 추적 기간: 104주

종점 평가 104주

3.2 위치 이 연구는 Bergen에 있는 Haukeland 대학 병원의 의학과와 Ålesund에 있는 Ålesund 병원에서 수행됩니다.

4. 연구 모집단

4.1 모집단(기본) 항-TNF 유지 요법으로 최소 1년 동안 치료를 받고 마지막 3개월 동안 임상적 관해 상태에 있는 궤양성 대장염 진단을 받은 성인 남성 및 여성 환자. 환자는 노르웨이의 두 병원(Bergen의 Haukeland 대학 병원 및 Ålesund의 Ålesund 병원)에서 포함됩니다.

4.2 환자 수 40명의 환자가 본 연구에 포함될 예정입니다. 포함 기간은 2년 동안 지속될 것으로 추정됩니다.

5. 치료

PRELAPSE 연구의 모든 환자도 BIOSTOP 연구에 참여할 것이기 때문에 그들은 BIOSTOP 연구를 수행하는 것과 동일한 치료 체제를 따를 것입니다. PRELAPSE 시험 참여의 결과로 어떠한 치료 개입도 수행되지 않습니다.

6. 연구 절차

6.2 연구 방문 정기 연구 방문은 연구 간호사와 연구 조사관이 첫 해에 3개월마다 수행합니다. 연구 조사관은 연구 간호사가 연구와 관련된 다른 작업을 수행하는 동안 GIUS를 수행합니다. 12개월 후에는 방문 빈도가 6개월마다 1회로 줄어듭니다. 2년(104±4주) 연구 기간 동안 7회의 정기 연구 방문, ileocolonoscopy를 포함한 1회의 기준선 방문 및 2년의 연구 종료 방문 시 1회의 예정된 직장구불결장경검사가 있을 것입니다. 다른 방문에서 수행된 평가는 섹션 8에 제시되어 있습니다. 포함하기 전에 자격이 있는 것으로 추정되는 환자는 연구에 대한 정보가 담긴 서신을 받게 됩니다.

6.2.1 선별 평가 BIOPSTOP 연구에서 아래 기준을 충족하고 주요 포함 기준을 충족하는 궤양성 대장염 환자는 기준선 방문 일정을 잡을 수 있으며, 포함 한계 내에서 2회 연속 대변 칼프로텍틴 후에 수행해야 합니다. 스크리닝과 기준선 방문 사이의 기간은 4주를 초과해서는 안 됩니다.

• 6점 MAYO 점수 ≤ 1
• 2회 연속 대변 칼프로텍틴 검사 < 200mg/kg(Calpro)

6.2.2 기본 방문

정보에 입각한 동의서에 서명한 후 BIOSTOP 연구에 따라 다음 평가가 다음과 같이 수행됩니다.

1. A "기준선 회장대장경검사" A. Mayo 내시경 점수(MES)가 0 또는 1인 경우, 환자는 연구에 포함될 수 있습니다. 직장 생검은 조직학적 평가(포르말린 고정)를 위해 중앙 실험실로 보내집니다.

   B. Mayo 내시경 점수(MES) > 1인 경우 환자를 무작위 배정할 수 없습니다. 환자는 지역 및 국제 지침에 따라 담당 의사가 치료합니다.

2. ProGN 및 ProUGN을 위한 공복 혈장 및 지역 실험실 분석을 위한 혈청 샘플(CRP, Hb, 혈소판 수, 백혈구 수 및 페리틴을 얻습니다.)

3. 연구 간호사/조사자 평가:

   나. 인구 통계(성별, 생년월일 및 민족) ii. 임상 상태(동반이환, 신체 검사 및 활력 징후를 포함한 병력, 흡연 이력) iii. IBD 병력(진단 시 연령, 진단에서 항-TNF 시작까지의 시간, 몬트리올 분류, 진단 시 Mayo 내시경 점수, 이전 항염증성 UC 치료, 완화를 달성하기 위한 항-TNF 용량 증량의 필요성) iv. 병용 약물(면역 조절제, 5-아미노살리실레이트, 기타)

4. 포함/제외 기준 검토

6.2.3 기준선 위장 초음파 연구 조사관에 의해 회장 대장경 검사가 시작되기 전 장 준비 전 14일 이내 또는 회장 대장경 검사 후 2-7일 사이에 수행되었습니다. 초음파는 이론적으로 점막 부종을 유발하여 결과를 혼란스럽게 할 수 있으므로 장 정결과 관련하여 수행할 수 없습니다.

6.2.4 정기 방문

BIOSTOP 연구에서 연구 간호사의 예정된 방문:

• 6점 메이요 득점
• 혈액 및 대변 샘플 수집
• 단식 ProGN 및 ProUGN
• 환자 자가 보고 일기에 따른 모든 종류의 병용 약물 등록

같은 날 수행된 PRELAPSE 연구에서 예정된 검사:

• 연구 조사관에 의한 위장 초음파

임상 화학 및 대변 분석을 위한 검사실 샘플은 가급적 같은 날에 수집되며 매 정기 방문 전후 7일을 넘지 않습니다.

인플릭시맙 환자의 경우, 약물 농도 및 항 약물 항체 측정을 ​​위한 추가 혈액 샘플이 매 예정된 치료 투여 전 3일 이내에 수집됩니다. 약물 농도 및 항체 측정을 ​​위해 피하 투여된 항-TNF 샘플을 사용하는 환자의 경우 3개월마다 정기 방문 시 수집됩니다.

2년 후 생검 표본을 사용한 예정된 직장 구불 결장경 검사가 아직 연구 중인 모든 환자에서 수행됩니다.

6.2.5 질병 악화의 경우 예정되지 않은 방문 환자, 연구 간호사 또는 연구자가 정기 방문 사이 또는 정기 방문 사이에 질병 악화를 의심하는 경우 추가 대변 칼프로텍틴 검사를 포함하는 예정되지 않은 방문이 지체 없이 구성되어야 합니다.

6.2.6 추적 관찰 기간 종료 및 연구 방문 종료 연구 방문 종료는 104 ±4주(2년) 또는 그 부근 또는 재발이 발생할 때 수행됩니다.

6.2.7 후속 조치 종료 후 추가 치료는 담당 의사가 결정합니다. 6.3 재발을 정의하는 기준 6.3.1 예정되지 않은 GIUS 및 내시경 검사에 대한 적응증

• 6점 메이요 점수 ≥2
• 2회 연속 대변 칼프로텍틴 측정 >200mg/kg
• 조사자 또는 환자의 재량에 따라 질병 재발을 확인하기 위해 예정되지 않은 직장 구불 결장경 검사가 지체 없이 수행됩니다. 이 연구에서 질병 재발은 Mayo 내시경(MES) ≥2로 정의됩니다. GIUS는 구불결장경 검사 준비 전 7일 이내 또는 치료 변경 전후 2일 이내에 시행합니다.

6.4 재발 치료 절차 재발이 발견되면 PRELAPSE 연구에서 환자 추적이 중단됩니다. 지속적인 치료는 환자가 연구 시작 시 항-TNF 치료를 계속했는지 여부에 달려 있습니다. 연구 시작 시 항-TNF 치료를 중단한 환자는 BIOSTOP 연구에 설명된 치료 알고리즘을 따를 것입니다. 연구 시작 시 항-TNF 치료를 계속하고 연구 기간의 후속 기간 동안 내시경으로 확인된 재발을 경험하는 환자는 치료 실패로 간주되며 담당 의사의 재량에 따라 개별적으로 치료됩니다.

6.5 환자 중단 기준

환자는 언제든지 연구를 중단할 수 있습니다. 이 연구에서 환자를 중단하는 구체적인 이유는 다음과 같습니다.

• 추가 치료에 대한 편견 없이 언제든지 연구 참여를 자유롭게 중단할 수 있는 환자의 자발적 중단
• 주요 프로토콜 편차
• 부정확한 등록, 즉 환자가 연구에 필요한 포함/제외 기준을 충족하지 않음
• 환자는 후속 조치를 잃었다

6.6 중단 절차 6.6.1 환자 중단 환자는 어떤 이유로든 언제든지 연구를 중단할 권리가 있습니다. 환자가 조기에 연구를 중단하기로 결정한 경우, 환자가 연구를 중단하는 이유에 대한 설명과 함께 최종 평가가 이루어질 수 있도록 추가 정보를 위해 여전히 연락할 수 있는지 질문해야 합니다. , 가능한 부작용의 평가를 포함합니다. 피험자가 시험을 조기에 철회한 이유를 제시할 의무는 없지만, 연구자는 피험자의 권리를 충분히 존중하면서 이유를 확인하기 위해 합리적인 노력을 기울여야 합니다.

환자가 연구를 중단하는 경우 조사관은 "2년에 연구 종료"인 것처럼 모든 평가를 수행하기 위해 (가능한 경우) 노력해야 합니다. 자세한 내용은 흐름 시험 흐름도를 참조하십시오.

6.6.2 어떤 이유로 치료를 중단한 환자(예: 임신, 치료에 대한 반응, 외과적 개입 또는 기타 안전 문제) 연구 중에 항 TNF 치료를 중단해야 하는 경우 연구에서 후속 조치를 계속하도록 요청받을 것입니다.

6.6.3 시험 중단

다음과 같은 경우 PI의 재량에 따라 전체 시험이 중단될 수 있습니다.

• 시험의 지속적인 수행에 영향을 미치는 의학적 또는 윤리적 이유
• 환자 모집의 어려움 주임 시험자는 모든 시험자, 관련 관할 당국 및 윤리 위원회에 시험 종료와 그러한 조치의 이유를 알립니다. 연구가 안전을 이유로 조기에 종료되는 경우 관할 당국 및 윤리 위원회에 15일 이내에 통보됩니다.

6.7 실험실 테스트 임상 화학 분석을 위한 혈액 샘플을 수집하고 가용성에 따라 병원 절차에 따라 현지 실험실에서 분석합니다. 칼프로텍틴에 대한 대변 샘플은 분석을 위해 중앙 실험실(CALPRO AS)로 보내집니다. 약물 농도 및 항약물 항체 측정을 ​​위한 혈액 샘플과 추가 혈액은 BIOSTOP 연구에 따라 분석 및 바이오뱅킹을 위해 중앙 실험실로 보내질 것입니다. 그러나 이러한 분석 결과의 사본은 PRELAPSE 연구에서 두 병원으로 전송되고 전자 환자 저널에서 1차 조사관이 사용할 수 있게 됩니다.

7. 평가 7.1 효능 평가 7.1.1 일반 효능 평가 생화학적 매개변수에 의한 염증 평가

BIOSTOP 연구에 따라 모든 정기 방문 시 다음과 같은 실험실 테스트 및 대변 분석이 기록됩니다.

• 혈액 화학
• 헤모글로빈, CRP, 페리틴(현지 검사실에서 분석)
• 약물 수준 항-TNF 및 항체
• 대변 ​​분석: 칼프로텍틴 측정(중앙 실험실, CALPRO AS에서 분석).

다음 실험실 테스트는 PRELAPSE 연구 전용입니다.

• ProGN 및 ProUGN(하우클랜드 대학병원에서 분석) 7.1.2 질병 특이적 효능 평가
• Mayo 점수 Mayo 점수(49)는 4가지 구성 요소(직장 출혈, 배변 빈도, 의사의 질병 활동 평가, 내시경 검사 시 점막 모양)로 구성되며 0-3 등급(Mayo 내시경 하위 점수, 부록 14.2)을 제공하기 위해 합산됩니다. 0-12 범위의 총 점수입니다. 비침습적 6점 Mayo 점수(29-32)는 내시경이나 의사의 평가가 필요하지 않으므로 범위는 0-6입니다(부록 14.3 참조).

임상적 관해는 ≤ 1의 6점 메이요 점수로 정의됩니다.

7.1.3 EDTA 혈장 3ml EDTA 전혈에서 구아닐린 측정은 공복 상태에서 얻어야 하며 그 후 1800 x g, 4°C에서 10분간 원심분리해야 합니다. 그런 다음 혈장 샘플을 250µl의 분취량으로 동결하고 분석할 때까지 -80°C에서 보관합니다. 혈장 proGN 및 proUGN 농도는 샌드위치 효소 결합 면역분석법(ELISA) 키트(BioVendor, Karasek, Czech Republic)를 사용하여 결정됩니다.

올레순에서 혈장 분취량은 적절한 수의 샘플이 수집될 때까지 임시로 -80°C에 보관할 수 있으며 장기 보관 및 분석을 위해 드라이아이스에 담아 Bergen에 있는 Haukeland 대학 병원으로 보내집니다.

7.1.4 위장관 초음파 평가 이 연구의 주요 연구 매개변수는 창자 벽 두께(BWT)와 결장의 가장 두꺼운 영역에서 혈관 검출의 조합을 기반으로 한 단순화된 초음파 점수입니다(아래 및 부록 14.3 참조).

이 연구의 2차 연구 매개변수는 GIUS에서 볼 수 있는 것과 같습니다.

결장 벽 두께 결장 혈관 결장 벽층 층화 결장 축축함 결장 가시성 결장 내용물 상대적 점막하 두께 림프절 창자 벽 탄력성 유리액

이러한 특징의 변화는 궤양성 대장염에서 전형적이며 이전 연구에서 확인되었습니다(13, 18, 19). 검사는 연구에 참여한 모든 협력 의사가 수행합니다.

Logiq E9 초음파 기계(GE, Milwaukee, USA)는 C1-5 및 C1-6 곡선 어레이 및 9L 선형 어레이와 같은 초음파 변환기와 함께 사용됩니다. C1-5는 복부 개요에 사용되며 9L은 GI 벽의 자세한 검사에 사용됩니다.

주파수, 초점 및 게인 설정은 환자에게 최상의 이미지를 얻을 수 있도록 최적화됩니다. 검사는 앙와위 자세에서 환자와 함께 수행됩니다. 대장은 말단 회장에서 직장까지의 경로를 따라 스캔됩니다. 모든 부분(회장, 오른쪽 결장, 가로 결장, 하행 결장, S상 결장 및 직장)은 세로 및 가로 섹션에서 스캔됩니다. 최소한 하나의 짧은 시네 루프(<5초)가 각 창자 세그먼트에서 각 평면에서 얻어지고 텍스트 및/또는 외부 마커로 주석이 추가됩니다.

결장벽 두께는 내강의 중앙 고에코선에서 벽의 외부 저에코 가장자리 끝까지 측정합니다(고유근층을 나타냄). 정상 장과 병리적 장 사이의 컷오프는 컷오프가 4mm인 직장을 제외하고 3mm로 정의됩니다.

영향을 받은 장(창자 벽 두께 >3mm) 영역에서 색상 도플러 측정이 이루어집니다. 직장은 매우 깊기 때문에 포함되지 않습니다. B-모드 검사에서 스캔된 각 영역은 컬러 도플러로도 검사됩니다. 5초의 시네 루프가 저장됩니다. 색상 도플러 측정은 GI 벽에서 느린 흐름이 있는 혈관을 감지하기 위해 5cm/s의 속도 눈금으로 변환기에서 표준화된 사전 설정으로 수행됩니다. 컬러 도플러가 있는 혈관 밀도는 0=없음 또는 단일 보이는 혈관, 1=흩어진, 점박이 혈관 신호, 2=흩어진, 길쭉한 혈관 신호, 3 합류, 길쭉한 혈관 신호로 점수가 매겨집니다.

초음파 점수는 Parente et al(19)에서 채택되었지만 조정되었으며 다음과 같이 정의됩니다.

초음파 점수: GIUS 0 BTW<3 mm에 대한 소견

1. BWT=3-4.9 mm 및 컬러 도플러 점수 1 BWT=2-2.9 및 컬러 도플러 점수 2-3
2. BWT=3-4.9 mm 및 컬러 도플러 점수 3 BWT=3-7.9 mm 및 컬러 도플러 점수 2 BWT≥ 5-7.9mm 및 컬러 도플러 점수 1 BWT≥ 8mm 및 컬러 도플러 점수 0
3. BWT≥5-7.9 및 색도플러 점수 3 BWT≥8 색도플러 점수 1-3인 경우

초음파 점수의 진단 정확도는 컷오프 ≥1 및 ≥2 모두에 대해 조사됩니다.

일반적으로 고주파 초음파로 GI 벽에서 5개의 벽 층을 볼 수 있습니다. 장의 전벽에서 내강에서 레이블이 지정되는 첫 번째 층은 고에코이며 내강 내용물과 점막 사이의 인터페이스 에코입니다. 두 번째 층은 부분적으로 점막에 해당하는 저에코입니다. 세 번째 층은 부분적으로 점막하층에 해당하는 고에코입니다. 네 번째 층은 고유 근육에 부분적으로 해당하는 저에코입니다. 마지막으로, 다섯 번째 층은 세로사와 인접한 구조 사이의 인터페이스 에코에 해당하는 고에코입니다. 모든 레이어가 존재하면 정상적인 층화가 있습니다. GI 벽에서 하우스트레이션의 초점 및 확산 손실은 세그먼트별로 등록됩니다.

축축함의 유무, 복부의 자유액, 결장 내용물 및 장간막의 정상(단축 <5mm) 또는 비대 림프절(단축 ≥5mm)도 세그먼트별로 등록됩니다.

Haukeland University Hospital(50, 51) 환자의 하위 집합에서 전단파 탄성 측정법을 사용하여 창자 벽의 탄력성을 킬로파스칼 단위로 측정합니다.

등록된 모든 매개변수는 "초음파 매개변수"(부록 14.3) 형식으로 표시됩니다.

7.1.5 이미지 및 시네 루프의 관찰자 간 평가 기록된 이미지 및 시네 루프에 대한 측정은 DICOM 파일을 보고 편집하기 위한 적절한 소프트웨어를 사용하여 무작위로 선택된 20명의 환자에 대해 두 명의 관찰자가 수행합니다.

7.1.6 블라인드 초음파 검사는 내시경 결과를 알지 못하는 조사자가 수행합니다. 내시경 검사 시 수행하는 위장병 전문의는 초음파 검사 결과를 알지 못합니다.

7.2 질병 악화 평가 궤양성 대장염에서 질병 악화는 증상과 관계없이 2회 연속 측정에서 총 2점 이상 및/또는 대변 칼프로텍틴 > 200mg/kg으로 6점 Mayo 점수가 증가하는 것으로 정의됩니다.

7.3 바이오뱅크 샘플 ProGN 및 ProUGN을 위해 얻은 혈장은 바이오뱅크에 저장됩니다.

7.4 기타 평가

다음 샘플은 포함 및 2년 시점에 BIOSTOP 연구의 일부로, 그리고 연구 기간 동안 재발한 환자에 대한 예정되지 않은 내시경 방문 시 수집됩니다.

생검 표본

• 직장 점막 샘플(내시경당 8개 샘플)
• 국소 병리학자에 의한 일상적인 백색광 조직학적 해석 및 분류

병력을 주의 깊게 평가하고 궤양성 대장염의 지속 기간, 몬트리올 분류(부록 14.1) 동반 질환, 이전의 내과 및 수술 치료, 연령, 성별 체중, 키에 대한 정보를 수집합니다. 기준선에서 그리고 2년 후에 맥박수와 혈압이 측정됩니다.

10. 통계 분석 및 데이터 분석

10.1 표본 크기의 결정: 이것은 탐색적 연구이며 표본 크기는 연구 기간 동안 MES 점수 ≥2로 정의되는 회장대장경검사에서 재발인 일차 종점을 기반으로 합니다. 환자의 약 절반이 항 TNF 치료를 받을 것이고 나머지 절반은 후속 조치 동안 환자의 약 1/3이 재발할 것으로 예상되지 않기 때문입니다. 이는 초음파 점수가 이 환자 그룹에서 재발을 감지하는 데 유용한지 검사하기에 충분합니다.

10.2 통계 분석:

서로 다른 시점에서 Mayo 내시경 하위 점수(MES)와 GIUS 점수 간의 일치는 카파 통계를 사용하여 결정됩니다. 재발을 예측하기 위한 민감도, 특이도 및 정확도도 제안된 초음파 점수에 대해 계산됩니다. 개별 초음파 매개변수가 어떻게 기여하는지 조사하기 위해 종속 변수인 MES를 사용하여 단계별 로지스틱 회귀 분석을 수행합니다.

측정의 관찰자 간 가변성을 위해 범주형 데이터에 대해 카파 통계가 수행되고 연속 변수에 대해 Bland Altmann 분석이 수행됩니다.

다양한 초음파 매개변수, Mayo 내시경 하위 점수로 점수를 매긴 내시경 소견 및 생화학적 마커 간의 상관관계 분석이 수행됩니다.