Forudsigelse af tilbagefald af colitis ulcerosa med gastrointestinal ultralyd (PRELAPSE)

INTRODUKTION OG RATIONALE

1.1 Introduktion Denne protokol beskriver PRELAPSE, en eksplorativ, prospektiv, longitudinel observationsundersøgelse af diagnostisk nøjagtighed, der sammenligner transabdominal gastrointestinal ultralyd (GIUS) med ileokolonoskopi til vurdering af sygdomsaktivitet hos patienter med colitis ulcerosa (UC) og med hensyn til tilbagefald som et resultat .

1.2 Baggrund Colitis ulcerosa er en inflammatorisk tarmsygdom karakteriseret ved kronisk betændelse, hovedsagelig begrænset til tyktarmens slimhinde. Den diagnostiske "guldstandard" er ileokolonoskopi og histologisk undersøgelse af biopsierne. Sygdommen har en variabel årsag, og objektive diagnostiske kriterier er nødvendige for at evaluere sygdomsaktivitet (1, 2). Selvom sygdommen er mild hos mange patienter, kræver nogle biologisk behandling med tumornekrose alfa-receptorhæmmere (anti-TNF'er). Det er dyre lægemidler med potentielt alvorlige bivirkninger, og patienter bør have gentagne undersøgelser for at vurdere behandlingseffekt. Selvom ileokolonoskopi i øjeblikket er den bedste metode til objektivt at vurdere sygdomsaktivitet, giver både tarmforberedelse og undersøgelse patienter betydeligt ubehag (3, 4). Derfor kunne GIUS til evaluering af sygdomsaktivitet være et godt alternativ til behandlingsopfølgning hos disse patienter.

Ved colitis ulcerosa bruges udtrykket tilbagefald almindeligvis om en opblussen af ​​symptomer hos patienter, der tidligere har været i klinisk remission. Det kan enten forekomme hos patient uden igangværende behandling eller under vedligeholdelsesbehandling som tab af behandlingseffekt (5). Selvom øget afføringsfrekvens, rektal blødning og abnorm slimhinde fundet ved sigmoidoskopi blev betragtet som vigtige i definitionen af ​​tilbagefald, blev der ikke opnået konsensus i definitionen i 2. ECCO-retningslinjer fra 2012 (5). Det blev dog foreslået, at kriterierne for tilbagefald skulle være foruddefineret i kliniske undersøgelser. Almindeligvis er en kombination af klinisk score og en endoskopisk score blevet brugt til vurdering af tilbagefald i kliniske forsøg (6).

Hyppigheden af ​​tilbagefald efter seponering af anti-TNF-behandling varierer mellem 20-50 % i løbet af det første år (7-9). For patienter, der modtager behandling med anti-TNF, er tilbagefaldsraten omkring 10-30 % (10, 11). Således er den samlede risiko for tilbagefald i begge populationer ret høj. En strategi til at opdage tilbagefald hos patienterne på en objektiv måde uden ubehag og lavere omkostninger og risiko er berettiget.

GIUS er en hurtig, effektiv, ikke-invasiv og billig billedbehandlingsteknik. Det kan bruges til at diagnosticere IBD og til at bestemme omfanget og placeringen af ​​sygdommen (12). Longitudinelle studier har vist, at GIUS kan bruges til at monitorere effekten af ​​terapi hos IBD-patienter (13-16) og er velkendt af patienterne som en metode til monitorering (17). Der er dog kun udført få studier, der sammenligner GIUS med endoskopi (13, 18-21). Der er kun én prospektiv undersøgelse, der ser på påvisning af tilbagefald, og dette tyder på øget flow i den inferior mesenteriske arterie forbundet med øget risiko for tilbagefald (22). På grund af variabiliteten og vanskeligheden ved at opnå disse målinger er de imidlertid klinisk til ringe nytte (23). En undersøgelse med endoskopisk ultralyd viste, at ødem i rektal slimhinde var forbundet med øget risiko for tilbagefald (24).

I tidligere undersøgelser fra vores forskningsgruppe har vi undersøgt patienter med familiært GUCY2C diarrésyndrom (FGDS) (n=35) forårsaget af en aktiverende mutation, der koder for guanylatcyclase C (GC-C) receptor på børstekanten af ​​tarmcellerne (25 , 26). Denne aktivering fører til øget intracellulær cGMP og til øget sekretion af Cl- og HCO3 - hvilket fører til øget væske intraluminal i tarmen. GC-C receptoren aktiveres af de endogene hormoner guanylin (GN) og uroguanylin (UGN), som kan måles som prohormonerne ProGN og ProUGN i plasma (27, 28).

Størstedelen af ​​FGDS-patienterne har diarré (median 4 pr. dag) og modtagelighed for inflammatorisk tarmsygdom (20 % har Crohns sygdom). Ikke-publicerede resultater fra vores gruppe (von Volkmann et al) viser, at plasmaniveauer af ProGN og ProUGN er signifikant lavere hos patienter med FGDS og CD sammenlignet med en rask alders- og kønsmatchet gruppe. Endvidere har efterforskerne fundet ud af, at antallet af diarré hos CD-patienter korrelerede negativt med plasmaniveauer af ProGN, mens der ikke var nogen sammenhæng mellem guanyliner og inflammatoriske markører som fækalt Calprotectin og CRP.

Disse resultater kan tyde på en sammenhæng mellem den endogene hormonregulering af guanyliner og diarré. Forskerne spekulerer i, at nedsat sekretion af guanyliner kan modvirke diarré, og derfor bør denne undersøgelse vurdere, om disse peptider kan være af betydning også hos UC-patienter.

1.3 Rational for undersøgelsen og formålet Undersøgelsen vil omfatte UC-patienter, som har været i vedligeholdelsesbehandling med anti-TNF i et år eller mere og i klinisk remission i mindst de 3 seneste måneder. Patienterne vil blive inkluderet fra samme patientpopulation inkluderet i Biostop-studiet (Protokol ID nr: HMR2016-0.6 og EudraCT nr: 2016-001409-18) i to centre, Haukeland Universitetshospital og Ålesund Hospital. Infrastrukturen til rekruttering af disse patienter er allerede etableret, og parametrene indsamlet i BIOSTOP-studiet kan tilgås i den elektroniske patientjournal og bruges i PRELAPSE-studiet. Disse parametre omfatter endoskopi, gentagne simple symptomscoring (6-point Mayo-score) (29-32), blodkemi, fækal calprotectin (33-36) og histologi.

Det foreslåede studie er eksplorativt og har til formål at finde ultralydsparametre, der kan bruges til at forudsige risikoen for tilbagefald hos patienter i endoskopisk remission og tidlige forudsigere for sygdomstilbagefald under opfølgning.

Som i flere tidligere vigtige undersøgelser (3, 11, 37-40) er slimhindeheling defineret som en Mayo endoskopisk subscore (MES) <2 og dermed er udfaldet tilbagefald defineret som MES ≥ 2. Som nogle hævder, at patienter med en MES = 0 klarer sig bedre end dem med MES=1 (41, 42) og andre, at histologisk remission skal bruges som reference (43-45), vil efterforskerne også undersøge disse som eksplorative resultater (6, 35, 45-48).

Som nævnt ovenfor vil overvågning ved gentagne symptomscoring og fækal calprotectin-test være evalueringsværktøjer før udførelse af uplanlagt rektosigmoidoskopi for at bekræfte tidlige stadier af ægte tilbagefald defineret som Mayo endoskopisk score (MES) ≥2. Efter den ansvarlige læges skøn og efter aftale med patienten vil antiinflammatorisk behandling herefter blive intensiveret uden forsinkelse som beskrevet i BIOSTOP undersøgelsen. I PRELAPSE-studiet stopper opfølgningen, hvis en patient når det primære endepunkt i den 2-årige opfølgningsperiode.

I BIOSTOP-studiet vil patienter blive randomiseret til enten at fortsætte eller afbryde anti-TNF-behandlingen ved inklusionstidspunktet. I PRELAPSE vil alle patienter blive inkluderet, uanset hvilken gruppe de er randomiseret til. Forskelle mellem grupperne med hensyn til ultralyds udseende af tilbagefald vil blive undersøgt som et eksplorativt formål.

2. STUDIEMÅL

Primært mål:

At undersøge om GIUS kan forudsige endoskopisk tilbagefald ved opfølgende undersøgelser i en gruppe patienter med colitis ulcerosa i vedvarende klinisk og endoskopisk remission

Sekundære mål:

• For at vurdere, om GIUS eller individuelle US-parametre ved baseline kan forudsige endoskopisk og klinisk tilbagefald
• At vurdere inter-observatør variation af GIUS

Udforskende mål:

• For at vurdere, om GIUS eller individuelle US-parametre ved baseline kan forudsige strengt endoskopisk tilbagefald
• For at vurdere om GIUS eller individuelle US-parametre ved baseline kan forudsige histologisk tilbagefald
• At vurdere om GIUS eller individuelle US-parametre ved tilbagefald er forskellige hos patienter med og uden vedligeholdelsesbehandling med anti-TNF.
• For at vurdere, om GIUS eller individuelle amerikanske parametre korrelerer med faktorer, der indikerer tilbagefald, såsom histologisk score, CRP, calprotectin

• For at vurdere om prouroguanylin eller proguanylin kan bruges til at forudsige endoskopisk tilbagefald

  3. STUDIE ENDPOINT

Primære endepunkter:

• Endoskopisk tilbagefald defineret som en MAYO endoskopisk subscore ≥2 i løbet af en toårig opfølgningsperiode

Sekundære endepunkter:

• Endoskopisk tilbagefald defineret som en MAYO endoskopisk subscore ≥2 i løbet af en toårig opfølgningsperiode
• Klinisk tilbagefald defineret som 6. Point MAYO-score ≥ 2
• Kappa-statistik for inter-observatør variation af patientklassificering i kategorierne tilbagefald/ingen tilbagefald
• Bland Altman-statistikker over individuelle ultralydsparametre og en kombineret ultralydsscore.

STUDERE DESIGN

3.1 Oversigt over studiedesign PRELAPSE-studiet er et eksplorativt, prospektivt, longitudinalt, multicenterforsøg, der undersøger anvendeligheden af ​​GIUS til forudsigelse af sygdomstilbagefald hos UC-patienter sammenlignet med koloskopi som referencestandard. 40 patienter vil blive inkluderet, samlet inklusionstid vil være 2 år.

Patienter med en etableret diagnose af ulcerøs colitis, der har været behandlet i minimum et år med anti-TNF vedligeholdelsesterapi, og som har været i klinisk remission i løbet af de sidste 3 måneder, er potentielle undersøgelsespatienter. Berettigelseskriterier er beskrevet i afsnit 5.3 (Inklusionskriterier) og 5.4 (Eksklusionskriterier) som i BIOSTOP-undersøgelsen. Endelig er det kun patienter, der er inkluderet i BIOSTOP, der er berettiget til inklusion i PRELAPSE.

Både patienter, der afbryder anti-TNF-behandling, og patienter, der fortsætter behandlingen, vil blive inkluderet. Patienterne vil følge det samme planlagte og ikke-planlagte regime som beskrevet i BIOSTOP-protokollen (inkluderet)

Undersøgelsesperiode: Estimeret første patient tilmeldt: 30. september. 2017 Forventet rekrutteringsperiode: 30. september. 2017 til 31. Des2019 Estimeret dato for sidste patienter afsluttet 31. Des 2021

Varighed af studieopfølgning: 104 uger

Slutpunktsevaluering 104 uger

3.2 Sted Undersøgelsen vil blive udført på afdelingen medicin i Haukeland Universitetshospital i Bergen og Ålesund Hospital, Ålesund.

4. STUDIEBEFOLKNING

4.1 Population (base) Voksne mandlige og kvindelige patienter med en etableret diagnose af colitis ulcerosa behandlet i minimum 1 år med anti-TNF vedligeholdelsesterapi og i klinisk remission i løbet af de sidste 3 måneder. Patienter vil blive inkluderet fra to hospitaler i Norge (Haukeland Universitetshospital i Bergen og Ålesund Hospital i Ålesund.).

4.2 Antal patienter Fyrre patienter er planlagt til inklusion i denne undersøgelse. Inklusionsperioden skønnes at vare i to år.

5. BEHANDLING

Da alle patienterne i PRELAPSE-studiet også vil deltage i BIOSTOP-studiet, vil de følge samme behandlingsregime, som de gør BIOSTOP-studiet. Der vil ikke blive udført behandlingsinterventioner som følge af deltagelse i PRELAPSE-studiet.

6. STUDIEPROCEDURER

6.2 Studiebesøg De faste studiebesøg vil blive gennemført af studiesygeplejerske og studieinvestigator hver 3. måned det første år. Undersøgelsesundersøgeren vil udføre GIUS, mens undersøgelsessygeplejersken udfører de andre opgaver relateret til undersøgelsen. Efter 12 måneder vil besøgshyppigheden reduceres til et hver 6. måned. I løbet af undersøgelsesperioden på 2 år (104±4 uger) vil der være 7 regelmæssige undersøgelsesbesøg, et baselinebesøg inklusive ileokolonoskopi og 1 planlagt rektosigmoidoskopi ved undersøgelsens slutbesøg efter 2 år. De vurderinger, der er udført ved forskellige besøg, er præsenteret i afsnit 8. Forud for inklusion vil antagede kvalificerede patienter modtage et brev med information om undersøgelsen.

6.2.1 Screeningsevaluering I BIOPSTOP-studiet kan patienter med colitis ulcerosa, som opfylder nedenstående kriterier, og som opfylder de vigtigste inklusionskriterier, planlægges til baseline-besøg, som skal udføres efter to på hinanden følgende fækalt calprotectin inden for inklusionsgrænserne. Tidsrammen mellem screening og baselinebesøg bør ikke være længere end 4 uger.

• 6-point MAYO-score ≤ 1
• To på hinanden følgende fæces calprotectin tests < 200mg/kg (Calpro)

6.2.2 Baseline besøg

Efter underskrivelse af det informerede samtykke vil følgende vurderinger blive udført i overensstemmelse med BIOSTOP-undersøgelsen som følger:

1. En "baseline ileokolonoskopi" A. Hvis Mayo endoskopisk score (MES) er 0 eller 1, kan patienten inkluderes i undersøgelsen. Biopsier fra rektum vil blive sendt til et centralt laboratorium for histologisk vurdering (formalinfikseret).

   B. Hvis Mayo endoskopisk score (MES) er > 1, kan patienten ikke randomiseres. Patienterne vil blive behandlet af ansvarlig læge i henhold til lokale og internationale retningslinjer.

2. Fastende plasma for ProGN og ProUGN samt serumprøver til lokale laboratorieanalyser (CRP, Hb, blodpladetal, leukocyttal og ferritin vil blive opnået.)

3. Studiesygeplejerske/efterforskers vurderinger:

   jeg. Demografi (køn, fødselsdato og etnisk oprindelse) ii. Klinisk status (sygehistorie inklusive komorbiditet, fysisk undersøgelse og vitale tegn, rygehistorie) iii. IBD historie (alder ved diagnose, tid fra diagnose til anti-TNF start, Montreal klassifikation, Mayo endoskopisk score ved diagnose, tidligere antiinflammatorisk UC behandling, behov for anti-TNF dosis eskalering for at opnå remission) iv. Samtidig medicinering (immunomodulator, 5-aminosalisylater, andet)

4. Gennemgang af inklusions-/udelukkelseskriterier

6.2.3 Baseline gastrointestinal ultralyd Udført inden for 14 dage før tarmforberedelse før ilekoloskopi starter eller mellem 2-7 dage efter ilekoloskopi af undersøgelsens investigator. Ultralyd kan ikke udføres i forhold til tarmforberedelse, da dette teoretisk kan forårsage slimhindeødem, der forvirrer resultaterne.

6.2.4 Regelmæssige besøg

Planlagt besøg af studiesygeplejerske i BIOSTOP-undersøgelse:

• 6-point Mayo-scoring
• Indsamling af blod- og afføringsprøver
• Fastende ProGN og ProUGN
• Registrering af samtidig medicin af enhver art i henhold til en patient-selvrapport-dagbog

Planlagt undersøgelse i PRELAPSE-undersøgelse udført samme dag:

• Gastrointestinal ultralyd af undersøgelsens investigator

Laboratorieprøver til klinisk kemi og fæcesanalyser vil helst blive indsamlet samme dag og højst 7 dage før eller efter hvert almindeligt besøg.

For patienter på infliximab vil der blive indsamlet yderligere blodprøver for lægemiddelkoncentration og antistof-antistofmålinger inden for 3 dage før hver planlagt behandlingsdosis. For patienter på subkutant administrerede anti-TNF'er vil prøver til lægemiddelkoncentration og antistofmålinger blive indsamlet ved regelmæssige besøg hver 3. måned.

Efter to år udføres en planlagt rektosigmoidoskopi med biopsiprøver hos alle patienter, der stadig er i undersøgelsen.

6.2.5 Uplanlagt besøg i tilfælde af sygdomsforværring Hvis patienten, undersøgelsessygeplejersken eller investigator har mistanke om sygdomsforværring mellem eller ved regelmæssige besøg, bør der straks tilrettelægges et uplanlagt besøg inklusive en ekstra fækal calprotectin-test.

6.2.6 Afslutning af opfølgningsperiode og afslutning af studiebesøg Afslutningen af ​​studiebesøget vil blive udført ved eller tæt på uge 104 ±4 (2 år), eller når tilbagefald opstår.

6.2.7 Efter afsluttet opfølgning Yderligere behandling vil blive besluttet af den behandlende læge. 6.3 Kriterier, der definerer tilbagefald 6.3.1 Indikation for ikke-planlagt GIUS og endoskopi

• 6-point Mayo-score ≥2
• To på hinanden følgende fæces calprotectin målinger >200mg/kg
• Efter investigators eller patientens skøn For at verificere sygdomstilbagefald vil en uplanlagt rektosigmoidoskopi blive udført uden forsinkelse. Sygdomstilbagefald i denne undersøgelse er defineret som Mayo endoskopisk (MES) ≥2. GIUS vil blive udført inden for 7 dage før forberedelse til sigmoidoskopi eller 2 dage efter og før en ændring i medicinsk behandling udføres.

6.4 Procedurer for tilbagefaldsbehandling Hvis der konstateres tilbagefald, stopper patientopfølgningen i PRELAPSE-undersøgelsen. Den igangværende behandling afhænger af, om patienten havde fortsat anti-TNF-behandlingen ved starten af ​​undersøgelsen eller ej. Patient, der stopper anti-TNF-behandling ved studiestart, vil følge behandlingsalgoritmen som beskrevet i BIOSTOP-undersøgelsen. Patienter, der fortsatte anti-TNF-behandling ved studiestart, og som i løbet af opfølgningsår af undersøgelsesperioden oplever et endoskopisk verificeret tilbagefald, anses for at være behandlingssvigt og vil blive behandlet på individuel basis efter den ansvarlige læges skøn.

6.5 Kriterier for patientens seponering

Patienter kan til enhver tid afbrydes fra undersøgelsen. Specifikke grunde til at afbryde en patient fra denne undersøgelse er:

• Frivillig afbrydelse af patienten, som til enhver tid frit kan afbryde sin deltagelse i undersøgelsen, uden at dette berører yderligere behandling
• Større protokolafvigelse
• Forkert tilmelding, dvs. patienten opfylder ikke de krævede inklusions-/eksklusionskriterier for undersøgelsen
• Patient mistede til opfølgning

6.6 Procedurer for seponering 6.6.1 Patientseponering Patienter har ret til at trække sig fra undersøgelsen til enhver tid uanset årsag. I tilfælde af at en patient beslutter at trække sig i utide af undersøgelsen, bør vedkommende spørges, om de stadig kan kontaktes for yderligere information, således at der kan foretages en endelig vurdering med en forklaring på, hvorfor patienten trækker sig fra undersøgelsen. , herunder vurdering af mulige uønskede hændelser. Selvom en forsøgsperson ikke er forpligtet til at give sin(e) grund(e) til at trække sig for tidligt fra en retssag, bør efterforskeren gøre en rimelig indsats for at fastslå årsagen(erne), samtidig med at forsøgspersonens rettigheder respekteres fuldt ud.

Hvis en patient trækker sig fra undersøgelsen, bør investigatorerne gøre en indsats (hvis det er muligt) for at foretage al vurdering, som om det var "afslutningen af ​​undersøgelsen efter 2 år" - se flow-forsøgs flowdiagram for detaljer.

6.6.2 Behandlingsophør Patienter, der af en eller anden grund (f. graviditet, reaktioner på behandling, kirurgiske indgreb eller andre sikkerhedsproblemer) skal stoppe med anti-TNF-behandling under undersøgelsen, vil blive bedt om at fortsætte opfølgningen i undersøgelsen.

6.6.3 Afbrydelse af forsøget

Hele forsøget kan afbrydes efter PI's skøn i tilfælde af et af følgende:

• Medicinske eller etiske årsager, der påvirker forsøgets fortsatte udførelse
• Vanskeligheder ved rekruttering af patienter Hovedinvestigatoren vil informere alle investigatorer, de relevante kompetente myndigheder og etiske komitéer om afslutningen af ​​forsøget sammen med årsagerne til en sådan handling. Hvis undersøgelsen afsluttes tidligt af sikkerhedsgrunde, vil de kompetente myndigheder og etiske udvalg blive informeret inden for 15 dage

6.7 Laboratorieprøver Blodprøver til klinisk kemiske analyser vil blive indsamlet og, afhængigt af tilgængelighed, analyseret på det lokale laboratorium i henhold til hospitalsprocedurer. Fækale prøver for calprotectin vil blive henvist til et centralt laboratorium til analyse (CALPRO AS). Blodprøver til måling af lægemiddelkoncentrationer og anti-lægemiddelantistoffer samt yderligere blod vil blive sendt til et centralt laboratorium til analyse og biobanking i overensstemmelse med BIOSTOP-undersøgelsen. Dog vil kopier fra resultaterne af disse analyser blive sendt til begge hospitaler i PRELAPSE-undersøgelsen og stillet til rådighed for de primære investigatorer i den elektroniske patientjournal.

7. VURDERINGER 7.1 Effektvurderinger 7.1.1 Generelle effektivitetsvurderinger Inflammationsvurdering ved biokemiske parametre

Følgende laboratorietest og fæcesanalyser vil blive registreret ved alle regelmæssige besøg i henhold til BIOSTOP-undersøgelsen:

• Blodkemi
• Hæmoglobin, CRP, ferritin (analyseret på lokale laboratorier)
• Lægemiddelniveauer anti-TNF og antistoffer
• Fækale analyser: Calprotectin-måling (analyseret på centralt laboratorium, CALPRO AS).

Følgende laboratorietest er eksklusivt for PRELAPSE-undersøgelsen

• ProGN og ProUGN (analyseret på Haukeland Universitetshospital) 7.1.2 Sygdomsspecifik effektivitetsvurdering
• Mayo-score Mayo-scoren (49) består af fire komponenter (rektal blødning, afføringshyppighed, lægevurdering af sygdomsaktivitet og slimhindeudseende ved endoskopi) vurderet fra 0-3 (Mayo endoskopisk subscore, appendiks 14.2), som er summeret til at give en samlet score, der spænder fra 0-12. Den non-invasive 6-punkts Mayo-score (29-32) kræver hverken endoskopi eller lægevurdering og varierer dermed fra 0-6 (se bilag 14.3).

Klinisk remission er defineret som en 6-punkts Mayo-score på ≤ 1

7.1.3 Bestemmelse af guanyliner i EDTA-plasma 3 ml EDTA fuldblod skal opnås i fastende tilstand og derefter centrifugeres ved 1800 x g, 4 °C i 10 minutter. Plasmaprøver fryses derefter i alikvoter på 250 µl og opbevares ved -80 °C indtil analyse. Plasma proGN og proUGN koncentrationer bestemmes ved at bruge sandwich enzym-linked immunoassay (ELISA) kits (BioVendor, Karasek, Tjekkiet).

I Ålesund kan plasmaalikvoterne opbevares midlertidigt ved -80°C, indtil et passende antal prøver er indsamlet og vil blive sendt på tøris til Haukeland Universitetshospital i Bergen til langtidsopbevaring og analyser.

7.1.4 Vurdering med gastrointestinal ultralyd Hovedundersøgelsesparameteren i denne undersøgelse er en forenklet ultralydsscore baseret på en kombination af tarmvægstykkelse (BWT) og påvisning af kar i det tykkeste område af tyktarmen (Se nedenfor og bilag 14.3).

Sekundære undersøgelsesparametre for denne undersøgelse er som set med GIUS:

Tykkelse tyktarm Tykkelse væg vaskularitet Kolon væglag lagdeling Kolon haustrationer Tyktarm synlighed Kolon indhold Relativ submucosal tykkelse Lymfeknuder Tarm væg elasticitet Fri væske

Ændringer i disse træk er typiske ved colitis ulcerosa og er blevet identificeret i tidligere undersøgelser (13, 18, 19). Undersøgelserne vil blive udført af alle samarbejdsvillige læger i undersøgelsen.

En Logiq E9 ultralydsmaskine (GE, Milwaukee, USA) vil blive brugt med følgende ultralydstransducere: C1-5 og C1-6 buet array og 9L lineær array. C1-5 vil blive brugt til overblik over abdomen og 9L til detaljeret undersøgelse af GI-væggen.

Indstillinger for frekvens, fokus og forstærkning er optimeret for at få de bedste billeder i patienten. Undersøgelsen vil blive udført med patienten i liggende stilling. Tyktarmen vil blive scannet ved at følge dens forløb fra den terminale ileum til endetarmen. Alle segmenter (ileum, højre colon, transversal colon, descendens colon, sigmoid colon og rektum) vil blive scannet i længde- og tværsnit. Der opnås mindst én kort filmloop (<5 sekunder) fra hvert tarmsegment i hvert plan og annoteret med tekst og/eller eksterne markører.

Tykkelsen af ​​tyktarmen vil blive målt fra, men ikke inklusive, den centrale hyperekkoiske linje i lumen til enden af ​​den ydre hypoekkoiske margin af væggen (der repræsenterer muscularis propria). Afskæring mellem normal og patologisk tarm er defineret som 3 mm undtagen i endetarmen, hvor afskæringen er 4 mm.

I områder med berørt tarm (tarmvægtykkelse >3 mm) vil der blive foretaget farve-Doppler-målinger. Endetarmen vil ikke indgå, da den er meget dybt placeret. Hvert område, der scannes på B-mode-undersøgelsen, undersøges også med farvedoppler. Cine-loops på 5 sekunder gemmes. Farve Doppler-målingerne udføres med standardiserede forudindstillinger på transduceren med en hastighedsskala på 5 cm/s til detektion af kar med langsom flow i GI-væggen. Kartæthed med farvedoppler vil blive scoret som 0=Ingen eller kun enkelt synligt kar, 1=spredte, plettede karsignaler, 2= spredte, aflange karsignaler, 3 sammenflydende, aflange karsignaler.

Ultralydsscoren er overtaget fra Parente et al (19), men justeret og er defineret som følger:

Ultralydsscore: Fund på GIUS 0 BTW<3 mm

1. BWT=3-4,9 mm og farve Doppler score 1 BWT=2-2,9 og farve Doppler score 2-3
2. BWT=3-4,9 mm og farve Doppler score 3 BWT=3-7,9 mm og farve Doppler score 2 BWT≥ 5-7,9 mm og farve Doppler score 1 BWT≥ 8 mm og farve Doppler score 0
3. BWT≥5-7,9 og farve Doppler score 3 BWT≥ 8 hvis farve Doppler score 1-3

Den diagnostiske nøjagtighed af ultralydsscoren vil blive undersøgt både for cut-off ≥1 og ≥2.

Normalt kan fem væglag ses i GI-væggen med højfrekvent ultralyd. I tarmens forvæg og mærket fra lumen er det første lag hyperekkoisk og grænsefladen ekko mellem det luminale indhold og slimhinden. Det andet lag er hypoekkoisk svarende delvist til slimhinden. Det tredje lag er hyperekkoisk svarende delvist til submucosa. Det fjerde lag er hypoekkoisk svarende delvist til den korrekte muskel. Endelig er det femte lag hyperekkoisk svarende til grænsefladeekkoet mellem serosaen og den struktur, der er tilstødende. Hvis alle lag er til stede, er der normal lagdeling. Fokale og diffuse tab af haustrationer i GI-væggen vil blive registreret pr. segment.

Tilstedeværelse eller fravær af haustrationer, fri væske i abdomen, colonindhold og normale (kortakse <5 mm) eller forstørrede lymfeknuder (kortakse ≥5 mm) i mesenteriet vil også blive registreret pr. segment.

Elasticiteten af ​​tarmvæggen vil blive målt i kilopascal ved hjælp af shear wave elastografi i undergruppen af ​​patienter på Haukeland University Hospital (50, 51).

Alle registrerede parametre vises i skemaet "Ultralydsparametre" (bilag 14.3).

7.1.5 Inter-observatørvurdering af billeder og cine-loops Målinger på optagede billeder og cine-loops vil blive udført af to observatører for 20 patienter, der er tilfældigt udvalgt ved hjælp af passende software til visning og redigering af DICOM-filer.

7.1.6 Blænding Ultralydsundersøgelserne vil blive udført af en investigator, der ikke er klar over de endoskopiske resultater. På tidspunktet for endoskopi vil den udførende gastroenterolog være uvidende om resultaterne af ultralydsundersøgelsen.

7.2 Vurdering af sygdomsforværring En sygdom, der forværres ved colitis ulcerosa, defineres som en stigning i 6-point Mayo-score til i alt ≥ 2 point og/eller fækal calprotectin > 200 mg/kg i 2 på hinanden følgende målinger uanset symptomer.

7.3 Biobankprøver Plasmaen opnået for ProGN og ProUGN vil blive opbevaret i en biobank.

7.4 Øvrige vurderinger

Følgende prøver vil blive indsamlet som en del af BIOSTOP-undersøgelsen ved inklusion og 2 år, og ved uplanlagte endoskopibesøg for patienter, der får tilbagefald under undersøgelsen:

Biopsiprøver

• Prøver fra endetarmens slimhinde (8 prøver pr. endoskopi)
• Rutinemæssig hvidt lys histologisk fortolkning og klassificering af lokal patolog

Sygehistorie vil blive nøje vurderet, og information om varigheden af ​​colitis ulcerosa, Montreal-klassifikation (bilag 14.1) samtidig sygdom, tidligere medicinsk og kirurgisk behandling, alder, kønsvægt, højde vil blive indsamlet. Ved baseline og efter 2 år vil puls og blodtryk blive målt.

10. STATISTISK ANALYSE OG DATAANALYSE

10.1 Bestemmelse af prøvestørrelse: Dette er en eksplorativ undersøgelse, og prøvestørrelsen er baseret på det primære endepunkt, som er tilbagefald ved ileokolonoskopi defineret som MES-score ≥2 i undersøgelsesperioden. Da ca. halvdelen af ​​patienterne vil modtage anti-TNF-behandling, og den anden halvdel ikke vil, forventes ca. 1/3 af patienterne at få tilbagefald under opfølgningen. Dette vil være tilstrækkeligt til at undersøge, om ultralydsscoren er nyttig til at påvise tilbagefald hos denne patientgruppe.

10.2 Statistisk analyse:

Overensstemmelse mellem Mayo endoscopic subscore (MES) og GIUS-score på de forskellige tidspunkter vil blive bestemt ved hjælp af kappa-statistikker. Sensitivitet, specificitet og nøjagtighed til at forudsige tilbagefald vil også blive beregnet for den foreslåede ultralydsscore. For at undersøge hvordan de enkelte ultralydsparametre bidrager til trinvis logistisk regression vil der blive udført med MES en afhængig variabel.

For inter-observatør variabilitet af målingerne vil kappa statistik blive udført for kategoriske data, mens Bland Altmann analyse vil blive udført for kontinuerte variable.

Analyse af korrelation mellem de forskellige ultralydsparametre, endoskopiske fund som scoret med Mayo endoskopiske subscore og biokemiske markører vil blive udført.