固形腫瘍患者におけるボロラニブ（X-82）とチェックポイント阻害剤の併用

包含基準:

• 用量漸増コホート：標準治療の一部としてペムブロリズマブまたはニボルマブのいずれかで治療できる、またはペムブロリズマブまたはニボルマブ以外に標準治療が存在しない固形腫瘍の組織学的または細胞学的に確認された診断
• SCLCコホート：組織学的または細胞学的に確認された小細胞肺癌の診断で、プラチナベースの化学療法で進行したか、化学療法を拒否した
• RECIST 1.1による測定可能な疾患の証拠。 測定可能な疾患は、CT スキャンで少なくとも 1 次元 (記録される最長直径) が 10 mm 以上で正確に測定できる病変として定義されます。
• 18歳以上。
• -ECOGパフォーマンスステータス≤1

• 以下に定義する正常な骨髄および臓器機能：

  • 白血球 ≥ 2,000/mcL
  • 絶対好中球数≧1,500/mcL
  • 血小板≧100,000/mcL
  • ヘモグロビン≧9.0g/dL
  • -総ビリルビン≤1.5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 x IULN (肝転移または肝細胞癌 (HCC) 患者の場合は≤ 5 x IULN)
  • -クレアチニン≤1.5 x IULNまたはクレアチニンレベル> 1.5 x IULNの患者の測定または計算されたクレアチニンクリアランス≥50 mL / min
  • 尿タンパク≤1+または尿タンパク対クレアチニン比≤1;尿検査で UPC 比が 1 を超える場合は、24 時間尿をタンパク質から採取する必要があり、患者の登録にはレベルが 1,000 mg 未満でなければなりません。
  • aPTT および INR または PT ≤ 1.5 x ILUN のいずれか PT または aPTT が抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある限り、参加者が抗凝固療法を受けていない場合
• -クマディン以外の治療的抗凝固療法を受けている患者は、抗凝固剤の安定した用量（研究者の判断による）を使用している場合に適格です。
• -治療済み/安定した脳転移を有する患者は、脳転移に対する以前の治療を受けており、そのCNS疾患がX線検査で安定している患者として定義されます 研究登録は適格です。 スキャンで臨床的に明らかなCNS出血のある患者は除外されます。
• 出産の可能性のある女性と男性は、研究参加前、研究参加期間中、および研究薬の最終投与後31週間、適切な避妊法（ホルモンまたはバリア法による避妊、禁欲）を使用することに同意する必要があります。 この研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせなければなりません。
• -IRBが承認した書面によるインフォームドコンセント文書（または、該当する場合は法的に権限を与えられた代理人のもの）を理解する能力と署名する意思がある.

除外基準:

• 治療中の疾患の治療結果を変更する可能性のある進行中の不治の悪性腫瘍が同時に存在し、治療中の医師によって決定される。
• -21日以内または5半減期（どちらか短い方）以内に他の治験薬を受け取る 治験薬の初回投与前。
• -以前のPD-1またはPD-L1阻害剤療法、または抗PD-L2または抗CTLA-4阻害剤による以前の治療、またはT細胞共刺激または免疫チェックポイント経路を特異的に標的とするその他の薬物。
• -ボロラニブ、ニボルマブまたはペムブロリズマブ（該当する場合）、モノクローナル抗体、または研究で使用された他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の履歴。
• -進行中または活動中の感染症を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
• -コルチコステロイド（> 10 mgの毎日のプレドニゾン相当）または治験薬投与から14日以内の他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする状態があります。 吸入または局所ステロイドおよび副腎置換用量 ≤ 10 mg/日プレドニゾン相当量は、アクティブな自己免疫疾患がない場合に許可されます。 患者は、局所、眼、関節内、鼻腔内、および吸入コルチコステロイドの使用が許可されています（全身吸収は最小限です）。 予防のためのコルチコステロイドの簡単なコース（例： 造影剤アレルギー) または非自己免疫状態の治療 (例: 接触アレルゲンによる遅延型過敏症反応）は許可されています。
• -以前の治療による毒性は、PIごとに臨床的に重要ではないと見なされたものを除いて、治験薬の最初の投与前にG1以下に解決されている必要があります。
• -活動性自己免疫疾患または再発する可能性のある自己免疫疾患の病歴。重要な臓器機能に影響を与えるか、全身性コルチコステロイドを含む免疫抑制治療が必要です。 これには以下が含まれますが、これらに限定されません: 免疫関連の神経疾患、多発性硬化症、自己免疫 (脱髄) 神経障害、ギラン・バレー症候群、重症筋無力症の病歴; SLE、結合組織疾患、強皮症、炎症性腸疾患 (IBD)、クローン病、潰瘍性大腸炎、肝炎などの全身性自己免疫疾患;中毒性表皮壊死融解症（TEN）、スティーブンス・ジョンソン症候群、またはリン脂質症候群の病歴。 -生理的コルチコステロイドを含む補充ホルモンで管理されている甲状腺炎を含む白斑または内分泌不全の患者は適格です。 関節リウマチおよびその他の関節症、シェーグレン症候群、および局所投薬で制御された乾癬の患者、および抗核抗体（ANA）または抗甲状腺抗体などの血清学が陽性の患者は、標的臓器の関与の存在と潜在的な必要性について評価する必要があります。全身治療ですが、それ以外の場合は適格である必要があります。 I型真性糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による残存甲状腺機能低下症、または外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態（誘発イベント）の患者は適格です。
• -ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎の病歴があるか、現在肺臓炎があります。
• -臨床的に重大な出血の病歴。
• 活動性または急性憩室炎、腹腔内膿瘍、消化管閉塞、および腸穿孔の既知の危険因子である腹部癌腫症の証拠がある患者は、研究に参加する前に追加治療の潜在的な必要性について評価する必要があります。
• 経口薬を飲み込めない、保持できない、活動性の消化管疾患がある、またはボロラニブの吸収、分布、代謝、または排泄を著しく妨げるその他の状態がある。
• 妊娠中および/または授乳中。 出産の可能性のある女性は、試験開始から24時間以内に妊娠検査で陰性でなければなりません。
• 活動性の B 型肝炎または C 型肝炎。 注: 地域の保健当局によって義務付けられていない限り、B 型または C 型肝炎の検査は必要ありません。
• 活動性結核の既知の病歴があります。
• -既知のHIV陽性。
• -治験薬の初回投与前30日以内に生ワクチンを接種した。 生ワクチンの例には、はしか、おたふくかぜ、風疹、水痘/帯状疱疹 (水ぼうそう)、黄熱病、狂犬病、カルメット-ゲラン菌 (BCG)、および腸チフスワクチンが含まれますが、これらに限定されません。 注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般にウイルス死滅ワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザワクチン（例： FluMist) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。
• 過去4週間以内の大手術;過去2週間以内の小さな手術。
• -2週間以内の緩和的定位体放射線療法（SBRT）を除く、3週間以内の放射線療法。
• -21日以内または5半減期（いずれか短い方）以内に行われた以前の抗がん療法
• -過去2週間以内に遅延毒性の可能性が限られている、週単位で行われる化学療法。
• 薬物または物質の同時使用 (例: CYP3A4 の強力な阻害剤または強力な誘導剤であることが知られています。

• -症候性動脈末梢血管疾患または重大な心血管疾患または状態を含む：

  • -現在治療が必要なうっ血性心不全（CHF）。
  • -ニューヨーク心臓協会（NYHA）機能基準によるクラスIIIまたはIVの心血管疾患。
  • 心室性不整脈に対する抗不整脈治療の必要性。
  • 重度の伝導障害 (例: 3度の心臓ブロック）。
  • -不安定狭心症（すなわち、プロトコルが示す治療の最初の投与の6か月前の最後のエピソード）。
  • -制御されていない（研究者の判断による）高血圧。
  • -試験治療開始前の6か月以内の心筋梗塞。
  • QTcF 男性で 450 ミリ秒以上、または女性で 470 ミリ秒以上。
• -深部静脈血栓症または肺塞栓症 適切に治療され、安定していない限り、プロトコルが示す治療の初回投与の4週間前。