Vorolanib (X-82) gecombineerd met checkpointremmers bij patiënten met solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Dosisescalatiecohort: histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van een solide tumor die kan worden behandeld met pembrolizumab of nivolumab als onderdeel van de standaardzorg of voor wie geen standaardtherapie bestaat behalve pembrolizumab of nivolumab
• SCLC-cohort: histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van kleincellige longkanker waarvan de ziekte voortschreed op op platina gebaseerde chemotherapie of geweigerde chemotherapie
• Bewijs van meetbare ziekte volgens RECIST 1.1. Meetbare ziekte wordt gedefinieerd als laesies die nauwkeurig kunnen worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als ≥ 10 mm met CT-scan.
• Minstens 18 jaar oud.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 1

• Normale beenmerg- en orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Leukocyten ≥ 2.000/mcl
  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcl
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN (≤ 5 x IULN voor patiënten met levermetastasen of hepatocellulair carcinoom (HCC))
  • Creatinine ≤ 1,5 x IULN OF gemeten of berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min voor patiënten met creatininewaarden > 1,5 x IULN
  • Urine eiwit ≤1+ of urine eiwit/creatinine ratio ≤ 1; als de UPC-ratio >1 is bij urineonderzoek, moet 24-uurs urineverzameling van eiwit worden verkregen en moet het niveau <1.000 mg zijn voor patiëntregistratie.
  • aPTT en INR of PT ≤ 1,5 x ILUN, tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
• Patiënten die therapeutische niet-Coumadin-antistolling krijgen, komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze een stabiele dosis (volgens het oordeel van de onderzoeker) antistollingsmiddel hebben.
• Patiënten met behandelde/stabiele hersenmetastasen, gedefinieerd als patiënten die eerder zijn behandeld voor hun hersenmetastasen en bij wie de CZS-ziekte radiografisch stabiel is bij aanvang van het onderzoek, komen in aanmerking. Patiënten met klinisch duidelijke CZS-bloeding op scans zijn uitgesloten.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie, onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 31 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Bekwaamheid tot begrip en bereidheid om een ​​door de IRB goedgekeurd schriftelijk toestemmingsdocument (of dat van een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger, indien van toepassing) te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Aanwezigheid van een gelijktijdige actieve, ongeneeslijke maligniteit die de uitkomst van de behandeling van de onder behandeling zijnde ziekte kan veranderen, zoals bepaald door de behandelend arts.
• Alle andere onderzoeksgeneesmiddelen ontvangen binnen 21 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Eerdere therapie met PD-1- of PD-L1-remmers, of eerdere therapie met anti-PD-L2- of anti-CTLA-4-remmers, of een ander geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of immuuncontrolepunten.
• Een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als vorolanib, nivolumab of pembrolizumab (indien van toepassing), monoklonale antilichamen of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie.
• Heeft een aandoening die systemische behandeling vereist met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses ≤ 10 mg prednison-equivalenten per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte. Patiënten mogen topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie). Een korte kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. contrastkleurstofallergie) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door contactallergenen) is toegestaan.
• Toxiciteiten van eerdere therapie moeten zijn verminderd tot G1 of lager voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, behalve die welke volgens PI niet klinisch significant worden geacht.
• Actieve auto-immuunziekte of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte die kan terugkeren, die de functie van vitale organen kan aantasten of een immuunonderdrukkende behandeling vereist, waaronder systemische corticosteroïden. Dit omvat, maar is niet beperkt tot: voorgeschiedenis van immuungerelateerde neurologische ziekte, multiple sclerose, auto-immuun (demyeliniserende) neuropathie, syndroom van Guillain-Barre, myasthenia gravis; systemische auto-immuunziekte zoals SLE, bindweefselziekten, sclerodermie, inflammatoire darmziekte (IBD), ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; en een voorgeschiedenis van toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnson-syndroom of fosfolipidensyndroom. Patiënten met vitiligo of endocriene deficiënties, waaronder thyroïditis, die worden behandeld met vervangende hormonen, waaronder fysiologische corticosteroïden, komen in aanmerking. Patiënten met reumatoïde artritis en andere artropathieën, het syndroom van Sjögren en psoriasis die onder controle is met lokale medicatie, en patiënten met positieve serologie, zoals antinucleaire antilichamen (ANA) of anti-schildklierantilichamen, moeten worden beoordeeld op de aanwezigheid van betrokkenheid van doelorganen en de mogelijke behoefte aan systemische behandeling, maar zou anderszins in aanmerking moeten komen. Patiënten met diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte die alleen hormoonvervanging vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger (precipiterende gebeurtenis), komen in aanmerking.
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis.
• Geschiedenis van klinisch significante bloedingen.
• Patiënten met tekenen van actieve of acute diverticulitis, intra-abdominaal abces, gastro-intestinale obstructie en abdominale carcinomatose, die bekende risicofactoren zijn voor darmperforatie, moeten worden beoordeeld op de mogelijke noodzaak van aanvullende behandeling voordat ze op onderzoek komen.
• Onvermogen om orale medicatie in te slikken of vast te houden of de aanwezigheid van een actieve gastro-intestinale ziekte of andere aandoeningen die de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van vorolanib aanzienlijk verstoren.
• Zwanger en/of borstvoeding. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 24 uur na deelname aan het onderzoek een negatieve zwangerschapstest ondergaan.
• Actieve hepatitis B of hepatitis C. Opmerking: testen op hepatitis B of C is niet vereist, tenzij verplicht gesteld door de lokale gezondheidsautoriteit.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose.
• Bekende hiv-positiviteit.
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist) zijn levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Grote operatie in de afgelopen 4 weken; kleine operatie in de afgelopen 2 weken.
• Elke bestraling binnen 3 weken behalve palliatieve stereotactische lichaamsbestraling (SBRT) binnen 2 weken.
• Eerdere behandeling tegen kanker gegeven binnen 21 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is)
• Chemotherapie die wekelijks wordt gegeven met beperkte kans op vertraagde toxiciteit in de afgelopen 2 weken.
• Gelijktijdig gebruik van medicijnen of stoffen (bijv. kruidensupplement of voedsel) waarvan bekend is dat het een sterke remmer of sterke inductor van CYP3A4 is.

• Symptomatische arteriële perifere vasculaire ziekte of significante cardiovasculaire ziekte of aandoening, waaronder:

  • Congestief hartfalen (CHF) waarvoor momenteel therapie nodig is.
  • Klasse III of IV hart- en vaatziekten volgens de functionele criteria van de New York Heart Association (NYHA).
  • Behoefte aan anti-aritmische medische therapie voor een ventriculaire aritmie.
  • Ernstige geleidingsstoornis (bijv. 3e graads hartblok).
  • Instabiele angina pectoris (d.w.z. laatste episode ≤ 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de volgens het protocol geïndiceerde behandeling).
  • Ongecontroleerde (volgens het oordeel van de onderzoeker) hypertensie.
  • Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de proefbehandeling.
  • QTcF >450 ms bij mannen, of >470 ms bij vrouwen.
• Diepveneuze trombose of longembolie ≤ 4 weken vóór de eerste dosis van de volgens het protocol geïndiceerde behandeling, tenzij adequaat behandeld en stabiel.