Vorolanib (X-82) kombinert med sjekkpunkthemmere hos pasienter med solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Doseeskaleringskohort: histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av en solid svulst som kan behandles med enten pembrolizumab eller nivolumab som en del av standardbehandling eller som ingen standardbehandling eksisterer bortsett fra pembrolizumab eller nivolumab
• SCLC-kohort: histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av småcellet lungekreft hvis sykdom utviklet seg på platinabasert kjemoterapi eller nektet kjemoterapi
• Bevis på målbar sykdom per RECIST 1.1. Målbar sykdom er definert som lesjoner som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som ≥ 10 mm med CT-skanning.
• Minst 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 1

• Normal benmarg og organfunksjon som definert nedenfor:

  • Leukocytter ≥ 2000/mcL
  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mcL
  • Blodplater ≥ 100 000/mcL
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN (≤ 5 x IULN for pasienter med levermetastaser eller hepatocellulært karsinom (HCC))
  • Kreatinin ≤ 1,5 x IULN ELLER målt eller beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min for pasienter med kreatininnivåer > 1,5 x IULN
  • Urinprotein ≤1+ eller urinprotein til kreatininforhold ≤ 1; hvis UPC-forholdet er >1 ved urinanalyse, må 24-timers urinoppsamling fra protein oppnås og nivået må være <1000 mg for pasientregistrering.
  • aPTT og enten INR eller PT ≤ 1,5 x ILUN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Pasienter som får terapeutisk ikke-Coumadin-antikoagulasjon er kvalifisert, forutsatt at de får en stabil dose (per utforskers vurdering) av antikoagulant.
• Pasienter med behandlede/stabile hjernemetastaser, definert som pasienter som har mottatt tidligere terapi for sine hjernemetastaser og hvis CNS-sykdom er radiografisk stabil ved studiestart, er kvalifisert. Pasienter med klinisk tydelig CNS-blødning på skanninger er ekskludert.
• Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon, avholdenhet) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i 31 uker etter siste dose av studiemedikamentet. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, må hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et IRB-godkjent skriftlig informert samtykkedokument (eller et dokument fra en juridisk autorisert representant, hvis aktuelt).

Ekskluderingskriterier:

• Tilstedeværelse av en samtidig aktiv, uhelbredelig malignitet som kan endre utfallet av behandlingen for sykdom under behandling som bestemt av den behandlende legen.
• Får andre undersøkelsesmidler innen 21 dager eller 5 halveringstider (den som er kortest) før den første dosen av studiemedikamentet.
• Tidligere PD-1- eller PD-L1-hemmerbehandling, eller tidligere terapi med anti-PD-L2- eller anti-CTLA-4-hemmer, eller et hvilket som helst annet medikament som er spesifikt rettet mot T-celle-kostimulering eller immunsjekkpunktveier.
• En historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som vorolanib, nivolumab eller pembrolizumab (som aktuelt), ethvert monoklonalt antistoff eller andre midler brukt i studien.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon.
• Har en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedikamentet. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser ≤ 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom. Pasienter har tillatelse til å bruke topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalasjonskortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon). En kort kur med kortikosteroider for profylakse (f. kontrastfargeallergi) eller for behandling av ikke-autoimmune tilstander (f.eks. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av kontaktallergener) er tillatt.
• Toksisiteter fra tidligere behandling må ha gått over til G1 eller mindre før den første dosen av studiemedikamentet, bortsett fra de som anses som ikke klinisk signifikante per PI.
• Aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom som kan gjenta seg, som kan påvirke vitale organfunksjoner eller kreve immunundertrykkende behandling inkludert systemiske kortikosteroider. Dette inkluderer, men er ikke begrenset til: historie med immunrelatert nevrologisk sykdom, multippel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) nevropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sykdom slik som SLE, bindevevssykdommer, sklerodermi, inflammatorisk tarmsykdom (IBD), Crohns, ulcerøs kolitt, hepatitt; og en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom. Pasienter med vitiligo eller endokrine mangler inkludert tyreoiditt behandlet med erstatningshormoner inkludert fysiologiske kortikosteroider er kvalifisert. Pasienter med revmatoid artritt og andre leddgikter, Sjogrens syndrom og psoriasis kontrollert med topikal medisinering, og pasienter med positiv serologi, som antinukleære antistoffer (ANA) eller anti-thyreoideaantistoffer, bør evalueres for tilstedeværelse av målorganinvolvering og potensielt behov for systemisk behandling, men bør ellers være kvalifisert. Pasienter med type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger (utløsende hendelse) er kvalifisert.
• Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.
• Anamnese med klinisk signifikant blødning.
• Pasienter som har hatt tegn på aktiv eller akutt divertikulitt, intraabdominal abscess, GI-obstruksjon og abdominal karsinomatose, som er kjente risikofaktorer for tarmperforasjon, bør vurderes for potensielt behov for tilleggsbehandling før studiestart.
• Manglende evne til å svelge eller beholde orale medisiner eller tilstedeværelse av aktiv GI-sykdom eller andre tilstander som vil forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av vorolanib betydelig.
• Gravid og/eller ammer. Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest innen 24 timer etter studiestart.
• Aktiv hepatitt B eller hepatitt C. Merk: ingen testing for hepatitt B eller C er nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter.
• Har en kjent historie med aktiv tuberkulose.
• Kjent HIV-positivitet.
• Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; imidlertid intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist) er levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
• større operasjon innen de siste 4 ukene; mindre operasjon i løpet av de siste 2 ukene.
• Eventuell strålebehandling innen 3 uker unntatt palliativ stereotaktisk kroppsstrålebehandling (SBRT) innen 2 uker.
• Tidligere anti-kreftbehandling gitt innen 21 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er kortest)
• Kjemoterapi gitt på ukentlig basis med begrenset potensiale for forsinket toksisitet i løpet av de siste 2 ukene.
• Samtidig bruk av medisiner eller stoffer (f. urtetilskudd eller mat) kjent for å være en sterk hemmer eller sterk induser av CYP3A4.

• Symptomatisk arteriell perifer vaskulær sykdom eller betydelig kardiovaskulær sykdom eller tilstand, inkludert:

  • Kongestiv hjertesvikt (CHF) som for tiden krever behandling.
  • Klasse III eller IV kardiovaskulær sykdom i henhold til New York Heart Association (NYHA) funksjonelle kriterier.
  • Behov for antiarytmisk medisinsk behandling for en ventrikulær arytmi.
  • Alvorlig ledningsforstyrrelse (f.eks. 3. grads hjerteblokk).
  • Ustabil angina pectoris (dvs. siste episode ≤ 6 måneder før første dose av protokollindisert behandling).
  • Ukontrollert (per etterforskers vurdering) hypertensjon.
  • Hjerteinfarkt innen 6 måneder før oppstart av prøvebehandling.
  • QTcF >450 ms hos menn, eller >470 ms hos kvinner.
• Dyp venetrombose eller lungeemboli ≤ 4 uker før første dose av protokollindisert behandling, med mindre den er tilstrekkelig behandlet og stabil.