Vorolanib (X-82) combinado con inhibidores de puntos de control en pacientes con tumores sólidos

Criterios de inclusión:

• Cohorte de aumento de dosis: diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de un tumor sólido que puede tratarse con pembrolizumab o nivolumab como parte del tratamiento estándar o para el que no existe un tratamiento estándar excepto pembrolizumab o nivolumab
• Cohorte SCLC: diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de cáncer de pulmón de células pequeñas cuya enfermedad progresó con quimioterapia basada en platino o rechazó la quimioterapia
• Evidencia de enfermedad medible según RECIST 1.1. La enfermedad medible se define como lesiones que se pueden medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como ≥ 10 mm con tomografía computarizada.
• Al menos 18 años de edad.
• Estado funcional ECOG ≤ 1

• Función normal de la médula ósea y los órganos como se define a continuación:

  • Leucocitos ≥ 2000/mcL
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN (≤ 5 x IULN para pacientes con metástasis hepáticas o carcinoma hepatocelular (CHC))
  • Creatinina ≤ 1,5 x IULN O aclaramiento de creatinina medido o calculado ≥ 50 ml/min para pacientes con niveles de creatinina > 1,5 x IULN
  • Proteína en orina ≤1+ o proporción de proteína en orina a creatinina ≤ 1; si la relación UPC es > 1 en el análisis de orina, entonces se debe obtener una muestra de orina de 24 horas a partir de proteínas y el nivel debe ser < 1000 mg para la inscripción del paciente.
  • aPTT e INR o PT ≤ 1.5 x ILUN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica no Coumadin son elegibles, siempre que estén en una dosis estable (según el criterio del investigador) de anticoagulante.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas/estables, definidos como pacientes que han recibido tratamiento previo para sus metástasis cerebrales y cuya enfermedad del SNC es radiográficamente estable al ingresar al estudio, son elegibles. Se excluyen los pacientes con hemorragia del SNC clínicamente evidente en las exploraciones.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera, abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante las 31 semanas posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB (o el del representante legalmente autorizado, si corresponde).

Criterio de exclusión:

• Presencia de una neoplasia maligna incurable activa concurrente que puede alterar el resultado del tratamiento de la enfermedad bajo tratamiento según lo determine el médico tratante.
• Recibir cualquier otro agente en investigación dentro de los 21 días o 5 semividas (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Terapia previa con inhibidores de PD-1 o PD-L1, o terapia previa con inhibidores anti-PD-L2 o anti-CTLA-4, o cualquier otro fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a vorolanib, nivolumab o pembrolizumab (según corresponda), cualquier anticuerpo monoclonal u otros agentes utilizados en el estudio.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa.
• Tiene una afección que requiere tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal ≤ 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Los pacientes pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima). Un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de enfermedades no autoinmunes (p. Se permite una reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por alérgenos de contacto).
• Las toxicidades de la terapia anterior deben haberse resuelto a G1 o menos antes de la primera dosis del fármaco del estudio, excepto aquellas que no se consideren clínicamente significativas según IP.
• Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que podría reaparecer, que puede afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluidos los corticosteroides sistémicos. Esto incluye pero no se limita a: antecedentes de enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunológico, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia grave; enfermedad autoinmune sistémica tal como SLE, enfermedades del tejido conectivo, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; y antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (TEN), síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de fosfolípidos. Los pacientes con vitíligo o deficiencias endocrinas, incluida la tiroiditis, tratados con hormonas de reemplazo, incluidos los corticosteroides fisiológicos, son elegibles. Los pacientes con artritis reumatoide y otras artropatías, síndrome de Sjogren y psoriasis controlada con medicación tópica, y los pacientes con serología positiva, como anticuerpos antinucleares (ANA) o anticuerpos antitiroideos, deben ser evaluados para detectar la presencia de compromiso de órganos diana y la posible necesidad de tratamiento sistémico, pero por lo demás debería ser elegible. Son elegibles los pacientes con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo (evento precipitante).
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
• Antecedentes de hemorragia clínicamente significativa.
• Los pacientes que han tenido evidencia de diverticulitis activa o aguda, absceso intraabdominal, obstrucción GI y carcinomatosis abdominal, que son factores de riesgo conocidos para la perforación intestinal, deben ser evaluados por la posible necesidad de tratamiento adicional antes de ingresar al estudio.
• Incapacidad para tragar o retener medicamentos orales o presencia de enfermedad GI activa u otras condiciones que interfieran significativamente con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de vorolanib.
• Embarazada y/o en periodo de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de las 24 horas posteriores al ingreso al estudio.
• Hepatitis B o hepatitis C activa. Nota: no se requieren pruebas de hepatitis B o C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.
• Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa.
• Seropositividad conocida.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. FluMist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Cirugía mayor en las últimas 4 semanas; cirugía menor en las últimas 2 semanas.
• Cualquier radioterapia dentro de las 3 semanas, excepto la radioterapia corporal estereotáctica paliativa (SBRT) dentro de las 2 semanas.
• Terapia anticancerígena previa administrada dentro de los 21 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto)
• Quimioterapia administrada semanalmente con un potencial limitado de toxicidad retardada en las últimas 2 semanas.
• Uso concurrente de cualquier medicamento o sustancia (p. suplemento a base de hierbas o alimento) conocido por ser un fuerte inhibidor o fuerte inductor de CYP3A4.

• Enfermedad vascular periférica arterial sintomática o enfermedad o afección cardiovascular significativa, que incluye:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) que actualmente requiere tratamiento.
  • Enfermedad cardiovascular de clase III o IV según los criterios funcionales de la New York Heart Association (NYHA).
  • Necesidad de tratamiento médico antiarrítmico por una arritmia ventricular.
  • Alteración grave de la conducción (p. bloqueo cardíaco de tercer grado).
  • Angina de pecho inestable (es decir, último episodio ≤ 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento indicado en el protocolo).
  • Hipertensión no controlada (a criterio del investigador).
  • Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento de prueba.
  • QTcF >450 ms en hombres o >470 ms en mujeres.
• Trombosis venosa profunda o embolia pulmonar ≤ 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento indicado en el protocolo, a menos que esté adecuadamente tratado y estable.