Вороланиб (X-82) в сочетании с ингибиторами контрольных точек у пациентов с солидными опухолями

Критерии включения:

• Когорта повышения дозы: гистологически или цитологически подтвержденный диагноз солидной опухоли, которую можно лечить пембролизумабом или ниволумабом в рамках стандарта лечения, или для которых не существует стандарта терапии, кроме пембролизумаба или ниволумаба.
• Когорта SCLC: гистологически или цитологически подтвержденный диагноз мелкоклеточного рака легкого, заболевание которого прогрессировало на фоне химиотерапии на основе платины или отказа от химиотерапии.
• Доказательства поддающегося измерению заболевания согласно RECIST 1.1. Поддающееся измерению заболевание определяется как поражения, которые могут быть точно измерены по крайней мере в одном измерении (самый длинный регистрируемый диаметр) размером ≥ 10 мм с помощью компьютерной томографии.
• Не моложе 18 лет.
• Статус производительности ECOG ≤ 1

• Нормальная функция костного мозга и органов, как определено ниже:

  • Лейкоциты ≥ 2000/мкл
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x IULN
  • АСТ(SGOT)/АЛТ(SGPT) ≤ 2,5 x IULN (≤ 5 x IULN для пациентов с метастазами в печень или гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК))
  • Креатинин ≤ 1,5 x IULN ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина > 1,5 x IULN
  • белок мочи ≤1+ или отношение белка мочи к креатинину ≤ 1; если коэффициент UPC> 1 в анализе мочи, то необходимо получить 24-часовой сбор мочи на белок, а уровень должен быть <1000 мг для включения пациента.
  • АЧТВ и либо МНО, либо ПВ ≤ 1,5 x ILUN, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов
• Пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, не относящиеся к кумадину, имеют право на участие, при условии, что они получают стабильную дозу (по мнению исследователя) антикоагулянта.
• Пациенты с пролеченными/стабильными метастазами в головной мозг, определяемые как пациенты, которые ранее получали терапию по поводу метастазов в головной мозг и чье заболевание ЦНС является рентгенологически стабильным на момент включения в исследование, имеют право на участие. Пациенты с клинически очевидным кровоизлиянием в ЦНС при сканировании исключаются.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции, воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 31 недели после приема последней дозы исследуемого препарата. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия (или документ законного представителя, если применимо).

Критерий исключения:

• Наличие сопутствующей активной неизлечимой злокачественной опухоли, которая может изменить исход лечения заболевания, находящегося на лечении, по решению лечащего врача.
• Прием любых других исследуемых препаратов в течение 21 дня или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы исследуемого препарата.
• Предшествующая терапия ингибитором PD-1 или PD-L1, или предшествующая терапия ингибитором анти-PD-L2 или анти-CTLA-4, или любым другим препаратом, специально нацеленным на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с вороланибом, ниволумабом или пембролизумабом (в зависимости от обстоятельств), любыми моноклональными антителами или другими агентами, использованными в исследовании.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию.
• Имеет состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после приема исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы для заместительной терапии надпочечников ≤ 10 мг эквивалента преднизолона в день. Пациентам разрешается использовать местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией). Краткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергия на контрастный краситель) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванные контактными аллергенами).
• Токсичность предшествующей терапии должна снизиться до G1 или ниже до первой дозы исследуемого препарата, за исключением тех, которые считаются клинически незначимыми в соответствии с PI.
• Активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе, которое может рецидивировать, что может повлиять на функцию жизненно важных органов или потребовать иммуносупрессивного лечения, включая системные кортикостероиды. Это включает, но не ограничивается: наличием в анамнезе неврологического заболевания, связанного с иммунитетом, рассеянного склероза, аутоиммунной (демиелинизирующей) невропатии, синдрома Гийена-Барре, миастении; системное аутоиммунное заболевание, такое как СКВ, заболевания соединительной ткани, склеродермия, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), болезнь Крона, язвенный колит, гепатит; токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), синдром Стивенса-Джонсона или фосфолипидный синдром в анамнезе. Пациенты с витилиго или эндокринной недостаточностью, включая тиреоидит, получают заместительную гормональную терапию, включая физиологические кортикостероиды. Пациентов с ревматоидным артритом и другими артропатиями, синдромом Шегрена и псориазом, контролируемым местными препаратами, а также пациентов с положительными серологическими анализами, такими как антинуклеарные антитела (ANA) или антитиреоидные антитела, следует обследовать на наличие поражения органов-мишеней и потенциальную потребность в системное лечение, но в остальном должны соответствовать критериям. Пациенты с сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, или с состояниями, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера (провоцирующего события).
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
• Клинически значимое кровотечение в анамнезе.
• Пациенты, у которых были признаки активного или острого дивертикулита, внутрибрюшного абсцесса, желудочно-кишечной непроходимости и абдоминального карциноматоза, которые являются известными факторами риска перфорации кишечника, должны быть оценены на предмет потенциальной потребности в дополнительном лечении до включения в исследование.
• Неспособность глотать или удерживать пероральные препараты или наличие активного заболевания ЖКТ или других состояний, которые будут значительно влиять на всасывание, распределение, метаболизм или выведение вороланиба.
• Беременные и/или кормящие грудью. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 24 часов после включения в исследование.
• Активный гепатит B или гепатит C. Примечание: тестирование на гепатит B или C не требуется, если это не предписано местным органом здравоохранения.
• В анамнезе активный туберкулез.
• Известный ВИЧ-положительный.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются.
• Серьезное хирургическое вмешательство в течение последних 4 недель; малая хирургия в течение последних 2 недель.
• Любая лучевая терапия в течение 3 недель, кроме паллиативной стереотаксической лучевой терапии тела (SBRT) в течение 2 недель.
• Предшествующая противораковая терапия в течение 21 дня или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче)
• Химиотерапия проводится еженедельно с ограниченным потенциалом отсроченной токсичности в течение последних 2 недель.
• Одновременное использование любых лекарств или веществ (например, травяная добавка или пища), которая, как известно, является сильным ингибитором или сильным индуктором CYP3A4.

• Симптоматическое артериальное заболевание периферических сосудов или серьезное сердечно-сосудистое заболевание или состояние, включая:

  • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН), в настоящее время требующая терапии.
  • Сердечно-сосудистые заболевания класса III или IV в соответствии с функциональными критериями Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
  • Необходимость антиаритмической медикаментозной терапии при желудочковой аритмии.
  • Тяжелые нарушения проводимости (например, блокада сердца 3 степени).
  • Нестабильная стенокардия (т. е. последний эпизод ≤ 6 месяцев до первой дозы лечения, указанного в протоколе).
  • Неконтролируемая (по мнению исследователя) артериальная гипертензия.
  • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до начала пробного лечения.
  • QTcF > 450 мс у мужчин или > 470 мс у женщин.
• Тромбоз глубоких вен или легочная эмболия ≤ 4 недель до первой дозы лечения, указанного в протоколе, за исключением случаев адекватного лечения и стабильного состояния.