Vorolanib (X-82) combinado com inibidores de checkpoint em pacientes com tumores sólidos

Critério de inclusão:

• Coorte de escalonamento de dose: diagnóstico confirmado histológica ou citologicamente de um tumor sólido que pode ser tratado com pembrolizumabe ou nivolumabe como parte do tratamento padrão ou para quem não existe padrão de terapia exceto pembrolizumabe ou nivolumabe
• Coorte SCLC: diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de câncer de pulmão de pequenas células cuja doença progrediu com quimioterapia à base de platina ou recusou quimioterapia
• Evidência de doença mensurável por RECIST 1.1. Doença mensurável é definida como lesões que podem ser medidas com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como ≥ 10 mm com tomografia computadorizada.
• Pelo menos 18 anos de idade.
• Estado de desempenho ECOG ≤ 1

• Medula óssea normal e função do órgão conforme definido abaixo:

  • Leucócitos ≥ 2.000/mcL
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN (≤ 5 x IULN para pacientes com metástases hepáticas ou carcinoma hepatocelular (CHC))
  • Creatinina ≤ 1,5 x IULN OU depuração de creatinina medida ou calculada ≥ 50 mL/min para pacientes com níveis de creatinina > 1,5 x IULN
  • Proteína na urina ≤1+ ou relação entre proteína e creatinina na urina ≤ 1; se a relação UPC for >1 no exame de urina, então a coleta de proteína de urina de 24 horas deve ser obtida e o nível deve ser <1.000 mg para inscrição do paciente.
  • aPTT e INR ou PT ≤ 1,5 x ILUN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
• Os pacientes que recebem anticoagulação terapêutica não Coumadin são elegíveis, desde que estejam em uma dose estável (por julgamento do investigador) de anticoagulante.
• Os pacientes com metástases cerebrais tratadas/estáveis, definidos como pacientes que receberam terapia anterior para suas metástases cerebrais e cuja doença do SNC está radiograficamente estável no início do estudo, são elegíveis. Pacientes com hemorragia do SNC clinicamente evidente nas varreduras são excluídos.
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade, abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 31 semanas após a última dose do medicamento do estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB (ou do representante legalmente autorizado, se aplicável).

Critério de exclusão:

• Presença de uma malignidade incurável ativa concomitante que pode alterar o resultado do tratamento para a doença em tratamento, conforme determinado pelo médico assistente.
• Receber qualquer outro agente experimental dentro de 21 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Terapia anterior com inibidor de PD-1 ou PD-L1, ou terapia anterior com inibidor anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4, ou qualquer outro medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico.
• Uma história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a vorolanib, nivolumab ou pembrolizumab (conforme aplicável), qualquer anticorpo monoclonal ou outros agentes utilizados no estudo.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso.
• Tem uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal ≤ 10 mg equivalentes diários de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa. Os pacientes podem usar corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima). Um breve curso de corticosteróides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (p. reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgenos de contato) é permitida.
• As toxicidades da terapia anterior devem ter resolvido para G1 ou menos antes da primeira dose do medicamento do estudo, exceto aquelas consideradas clinicamente não significativas por PI.
• Doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que pode recorrer, o que pode afetar a função de órgãos vitais ou requerer tratamento imunossupressor, incluindo corticosteroides sistêmicos. Isso inclui, mas não está limitado a: história de doença neurológica relacionada ao sistema imunológico, esclerose múltipla, neuropatia autoimune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia gravis; doença autoimune sistémica tal como SLE, doenças do tecido conjuntivo, esclerodermia, doença inflamatória do intestino (DII), doença de Crohn, colite ulcerosa, hepatite; e história de necrólise epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome fosfolipídica. Pacientes com vitiligo ou deficiências endócrinas, incluindo tireoidite tratada com hormônios de reposição, incluindo corticosteroides fisiológicos, são elegíveis. Pacientes com artrite reumatóide e outras artropatias, síndrome de Sjögren e psoríase controlada com medicação tópica e pacientes com sorologia positiva, como anticorpos antinucleares (FAN) ou anticorpos antitireoidianos, devem ser avaliados quanto à presença de envolvimento de órgão-alvo e possível necessidade de tratamento sistêmico, mas devem ser elegíveis. Pacientes com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo (evento precipitante) são elegíveis.
• Tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
• História de sangramento clinicamente significativo.
• Pacientes que tiveram evidência de diverticulite ativa ou aguda, abscesso intra-abdominal, obstrução gastrointestinal e carcinomatose abdominal, que são fatores de risco conhecidos para perfuração intestinal, devem ser avaliados quanto à necessidade potencial de tratamento adicional antes de iniciar o estudo.
• Incapacidade de engolir ou reter medicamentos orais ou presença de doença GI ativa ou outras condições que interfiram significativamente na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de vorolanibe.
• Grávida e/ou lactante. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 24 horas após a entrada no estudo.
• Hepatite B ou hepatite C ativa. Observação: nenhum teste para hepatite B ou C é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.
• Tem uma história conhecida de tuberculose ativa.
• HIV positivo conhecido.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra a gripe (p. FluMist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Cirurgia de grande porte nas últimas 4 semanas; pequena cirurgia nas últimas 2 semanas.
• Qualquer radioterapia dentro de 3 semanas, exceto terapia de radiação corporal estereotáxica paliativa (SBRT) dentro de 2 semanas.
• Terapia anticancerígena anterior administrada em 21 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor)
• Quimioterapia administrada semanalmente com potencial limitado para toxicidade tardia nas últimas 2 semanas.
• Uso concomitante de quaisquer medicamentos ou substâncias (por exemplo, suplemento de ervas ou alimento) conhecido por ser um forte inibidor ou forte indutor do CYP3A4.

• Doença vascular periférica arterial sintomática ou doença ou condição cardiovascular significativa, incluindo:

  • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) que atualmente requer terapia.
  • Doença cardiovascular classe III ou IV de acordo com os critérios funcionais da New York Heart Association (NYHA).
  • Necessidade de terapia médica antiarrítmica para uma arritmia ventricular.
  • Distúrbio de condução grave (por ex. bloqueio cardíaco de 3º grau).
  • Angina pectoris instável (ou seja, último episódio ≤ 6 meses antes da primeira dose do tratamento indicado pelo protocolo).
  • Hipertensão não controlada (por julgamento do investigador).
  • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes do início do tratamento experimental.
  • QTcF >450 ms em homens, ou >470 ms em mulheres.
• Trombose venosa profunda ou embolia pulmonar ≤ 4 semanas antes da primeira dose do tratamento indicado pelo protocolo, a menos que adequadamente tratado e estável.