Vorolanib (X-82) combinato con inibitori del checkpoint in pazienti con tumori solidi

Criterio di inclusione:

• Coorte con aumento della dose: diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di un tumore solido che può essere trattato con pembrolizumab o nivolumab come parte dello standard di cura o per il quale non esiste uno standard di terapia ad eccezione di pembrolizumab o nivolumab
• Coorte SCLC: diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di carcinoma polmonare a piccole cellule la cui malattia è progredita con chemioterapia a base di platino o ha rifiutato la chemioterapia
• Evidenza di malattia misurabile secondo RECIST 1.1. La malattia misurabile è definita come lesioni che possono essere accuratamente misurate in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come ≥ 10 mm con la TC.
• Almeno 18 anni di età.
• Performance status ECOG ≤ 1

• Normale funzione del midollo osseo e degli organi come definito di seguito:

  • Leucociti ≥ 2.000/mcL
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
  • Piastrine ≥ 100.000/mcL
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN (≤ 5 x IULN per pazienti con metastasi epatiche o carcinoma epatocellulare (HCC))
  • Creatinina ≤ 1,5 x IULN OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata ≥ 50 mL/min per pazienti con livelli di creatinina > 1,5 x IULN
  • Proteine ​​urinarie ≤1+ o rapporto proteine ​​urinarie/creatinina ≤ 1; se il rapporto UPC è >1 all'analisi delle urine, è necessario ottenere la raccolta delle urine delle 24 ore dalle proteine ​​e il livello deve essere <1.000 mg per l'arruolamento del paziente.
  • aPTT e INR o PT ≤ 1,5 x ILUN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
• I pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici non Coumadin sono ammissibili, a condizione che assumano una dose stabile (secondo il giudizio dello sperimentatore) di anticoagulante.
• Sono ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali trattate/stabili, definiti come pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia per le loro metastasi cerebrali e la cui malattia del SNC è radiograficamente stabile all'ingresso nello studio. Sono esclusi i pazienti con emorragia del SNC clinicamente evidente alle scansioni.
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera, astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 31 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB (o quello di un rappresentante legalmente autorizzato, se applicabile).

Criteri di esclusione:

• Presenza di un tumore maligno attivo e incurabile concomitante che può alterare l'esito del trattamento per la malattia in trattamento come determinato dal medico curante.
• Ricezione di altri agenti sperimentali entro 21 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia la più breve) prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Precedente terapia con inibitori PD-1 o PD-L1, o precedente terapia con inibitore anti-PD-L2 o anti-CTLA-4, o qualsiasi altro farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint immunitario.
• Una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a vorolanib, nivolumab o pembrolizumab (se applicabile), qualsiasi anticorpo monoclonale o altri agenti utilizzati nello studio.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva.
• - Ha una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive surrenaliche ≤ 10 mg al giorno equivalenti di prednisone in assenza di malattia autoimmune attiva. Ai pazienti è consentito l'uso di corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo). Un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (ad es. allergia ai mezzi di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergeni da contatto).
• Le tossicità derivanti dalla terapia precedente devono essersi risolte a G1 o meno prima della prima dose del farmaco in studio, ad eccezione di quelle ritenute non clinicamente significative per PI.
• Malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune che potrebbe ripresentarsi, che può influire sulla funzione degli organi vitali o richiedere un trattamento immunosoppressivo inclusi i corticosteroidi sistemici. Ciò include ma non è limitato a: anamnesi di malattia neurologica immuno-correlata, sclerosi multipla, neuropatia autoimmune (demielinizzante), sindrome di Guillain-Barre, miastenia grave; malattie autoimmuni sistemiche come LES, malattie del tessuto connettivo, sclerodermia, malattia infiammatoria intestinale (IBD), morbo di Crohn, colite ulcerosa, epatite; e una storia di necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson o sindrome da fosfolipidi. Sono ammissibili i pazienti con vitiligine o carenze endocrine inclusa la tiroidite gestita con ormoni sostitutivi inclusi i corticosteroidi fisiologici. Pazienti con artrite reumatoide e altre artropatie, sindrome di Sjogren e psoriasi controllate con farmaci topici e pazienti con sierologia positiva, come anticorpi antinucleari (ANA) o anticorpi anti-tiroide, devono essere valutati per la presenza di coinvolgimento di organi bersaglio e la potenziale necessità di trattamento sistemico, ma dovrebbe altrimenti essere ammissibile. Sono ammissibili i pazienti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno (evento precipitante).
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
• Storia di sanguinamento clinicamente significativo.
• I pazienti che hanno avuto evidenza di diverticolite attiva o acuta, ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale e carcinomatosi addominale che sono noti fattori di rischio per la perforazione intestinale devono essere valutati per la potenziale necessità di un trattamento aggiuntivo prima di entrare nello studio.
• Incapacità di deglutire o trattenere farmaci per via orale o presenza di malattia gastrointestinale attiva o altre condizioni che interferiranno in modo significativo con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di vorolanib.
• Gravidanza e/o allattamento. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo entro 24 ore dall'ingresso nello studio.
• Epatite attiva B o epatite C. Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B o C se non richiesto dall'autorità sanitaria locale.
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva.
• Positività HIV nota.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist) sono vaccini vivi attenuati e non sono ammessi.
• Chirurgia maggiore nelle ultime 4 settimane; intervento chirurgico minore nelle ultime 2 settimane.
• Qualsiasi radioterapia entro 3 settimane ad eccezione della radioterapia corporea stereotassica palliativa (SBRT) entro 2 settimane.
• Precedente terapia antitumorale somministrata entro 21 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve)
• Chemioterapia somministrata su base settimanale con potenziale limitato di tossicità ritardata nelle ultime 2 settimane.
• L'uso concomitante di farmaci o sostanze (ad es. integratore a base di erbe o cibo) noto per essere un forte inibitore o un forte induttore del CYP3A4.

• Malattia vascolare periferica arteriosa sintomatica o malattia o condizione cardiovascolare significativa, tra cui:

  • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) che attualmente richiede terapia.
  • Malattia cardiovascolare di classe III o IV secondo i criteri funzionali della New York Heart Association (NYHA).
  • Necessità di terapia medica antiaritmica per un'aritmia ventricolare.
  • Grave disturbo della conduzione (ad es. blocco cardiaco di 3° grado).
  • Angina pectoris instabile (cioè ultimo episodio ≤ 6 mesi prima della prima dose del trattamento indicato dal protocollo).
  • Ipertensione incontrollata (secondo il giudizio dello sperimentatore).
  • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento di prova.
  • QTcF >450 ms negli uomini o >470 ms nelle donne.
• Trombosi venosa profonda o embolia polmonare ≤ 4 settimane prima della prima dose del trattamento indicato dal protocollo, a meno che non sia adeguatamente trattato e stabile.