Vorolanib (X-82) in Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren bei Patienten mit soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Dosiseskalationskohorte: histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines soliden Tumors, der entweder mit Pembrolizumab oder Nivolumab als Teil der Standardtherapie behandelt werden kann oder für den es außer Pembrolizumab oder Nivolumab keine Standardtherapie gibt
• SCLC-Kohorte: histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines kleinzelligen Lungenkrebses, dessen Krankheit unter einer platinbasierten Chemotherapie fortschritt oder die Chemotherapie verweigerte
• Nachweis einer messbaren Erkrankung gemäß RECIST 1.1. Eine messbare Erkrankung ist definiert als Läsionen, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) mit ≥ 10 mm mit einem CT-Scan genau gemessen werden können.
• Mindestens 18 Jahre alt.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1

• Normale Knochenmark- und Organfunktion wie unten definiert:

  • Leukozyten ≥ 2.000/μl
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN (≤ 5 x IULN für Patienten mit Lebermetastasen oder hepatozellulärem Karzinom (HCC))
  • Kreatinin ≤ 1,5 x IULN ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min bei Patienten mit Kreatininwerten > 1,5 x IULN
  • Protein im Urin ≤ 1+ oder Protein-Kreatinin-Verhältnis im Urin ≤ 1; Wenn das UPC-Verhältnis bei der Urinanalyse > 1 ist, muss eine 24-Stunden-Urinsammlung von Protein erhalten werden und der Wert muss < 1.000 mg für die Patientenaufnahme sein.
  • aPTT und entweder INR oder PT ≤ 1,5 x ILUN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt
• Patienten, die ein therapeutisches Nicht-Coumadin-Antikoagulans erhalten, sind geeignet, vorausgesetzt, sie erhalten eine stabile Antikoagulans-Dosis (nach Einschätzung des Prüfarztes).
• Patienten mit behandelten/stabilen Hirnmetastasen, definiert als Patienten, die eine vorherige Therapie für ihre Hirnmetastasen erhalten haben und deren ZNS-Erkrankung bei Studieneintritt röntgenologisch stabil ist, sind teilnahmeberechtigt. Patienten mit klinisch offensichtlicher ZNS-Blutung auf Scans sind ausgeschlossen.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 31 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung, Abstinenz) anzuwenden. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument (oder das eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, falls zutreffend) zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Vorhandensein einer gleichzeitigen aktiven, unheilbaren bösartigen Erkrankung, die das Ergebnis der Behandlung der behandelten Krankheit verändern kann, wie vom behandelnden Arzt festgelegt.
• Erhalt anderer Prüfsubstanzen innerhalb von 21 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Vorherige PD-1- oder PD-L1-Inhibitortherapie oder vorherige Therapie mit Anti-PD-L2- oder Anti-CTLA-4-Inhibitor oder einem anderen Medikament, das speziell auf T-Zell-Kostimulation oder Immun-Checkpoint-Wege abzielt.
• Eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Vorolanib, Nivolumab oder Pembrolizumab (falls zutreffend), alle monoklonalen Antikörper oder andere in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion.
• Hat eine Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von ≤ 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. Die Patienten dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Resorption) anwenden. Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. durch Kontaktallergene verursachte Überempfindlichkeitsreaktion vom Spättyp) ist erlaubt.
• Toxizitäten aus der vorherigen Therapie müssen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments auf G1 oder weniger abgeklungen sein, mit Ausnahme derjenigen, die gemäß PI als klinisch nicht signifikant erachtet werden.
• Aktive Autoimmunerkrankung oder Vorgeschichte einer möglicherweise wiederkehrenden Autoimmunerkrankung, die die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen kann oder eine immunsuppressive Behandlung, einschließlich systemischer Kortikosteroide, erfordert. Dies umfasst, ist aber nicht beschränkt auf: Vorgeschichte von immunbedingten neurologischen Erkrankungen, Multiple Sklerose, autoimmune (demyelinisierende) Neuropathie, Guillain-Barré-Syndrom, Myasthenia gravis; systemische Autoimmunerkrankungen wie SLE, Bindegewebserkrankungen, Sklerodermie, entzündliche Darmerkrankung (IBD), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Hepatitis; und eine Vorgeschichte von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom oder Phospholipid-Syndrom. Patienten mit Vitiligo oder endokrinen Mängeln einschließlich Thyreoiditis, die mit Ersatzhormonen einschließlich physiologischer Kortikosteroide behandelt werden, sind geeignet. Patienten mit rheumatoider Arthritis und anderen Arthropathien, Sjögren-Syndrom und Psoriasis, die mit topischer Medikation kontrolliert werden, und Patienten mit positiver Serologie, wie z. B. antinukleäre Antikörper (ANA) oder Anti-Schilddrüsen-Antikörper, sollten auf das Vorhandensein einer Beteiligung des Zielorgans und die potenzielle Notwendigkeit einer Behandlung untersucht werden systemische Behandlung, sollte aber ansonsten förderfähig sein. Patienten mit Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, oder Erkrankungen, die ohne einen externen Auslöser (auslösendes Ereignis) voraussichtlich nicht wieder auftreten, sind teilnahmeberechtigt.
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
• Klinisch signifikante Blutungen in der Anamnese.
• Patienten mit Anzeichen einer aktiven oder akuten Divertikulitis, eines intraabdominellen Abszesses, einer GI-Obstruktion und einer abdominalen Karzinomatose, die bekannte Risikofaktoren für eine Darmperforation sind, sollten vor Aufnahme in die Studie auf die potenzielle Notwendigkeit einer zusätzlichen Behandlung untersucht werden.
• Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken oder zu behalten oder das Vorhandensein einer aktiven GI-Erkrankung oder anderer Zustände, die die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Vorolanib erheblich beeinträchtigen.
• Schwanger und/oder Stillzeit. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 24 Stunden nach Studieneintritt einen negativen Schwangerschaftstest haben.
• Aktive Hepatitis B oder Hepatitis C. Hinweis: Es sind keine Tests auf Hepatitis B oder C erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose.
• Bekannte HIV-Positivität.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch intranasale Influenza-Impfstoffe (z. FluMist) sind attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zugelassen.
• Größere Operation innerhalb der letzten 4 Wochen; kleinere chirurgische Eingriffe innerhalb der letzten 2 Wochen.
• Beliebige Strahlentherapie innerhalb von 3 Wochen, außer palliative stereotaktische Körperbestrahlung (SBRT) innerhalb von 2 Wochen.
• Vorherige Krebstherapie innerhalb von 21 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist)
• Wöchentliche Chemotherapie mit begrenztem Potenzial für verzögerte Toxizität innerhalb der letzten 2 Wochen.
• Gleichzeitige Einnahme von Medikamenten oder Substanzen (z. Kräuterergänzung oder Lebensmittel), die als starker Inhibitor oder starker Induktor von CYP3A4 bekannt sind.

• Symptomatische arterielle periphere Gefäßerkrankung oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung oder Zustand, einschließlich:

  • Herzinsuffizienz (CHF), die derzeit therapiebedürftig ist.
  • Herz-Kreislauf-Erkrankung der Klasse III oder IV gemäß den Funktionskriterien der New York Heart Association (NYHA).
  • Notwendigkeit einer antiarrhythmischen medikamentösen Therapie einer ventrikulären Arrhythmie.
  • Schwere Leitungsstörung (z. Herzblock 3. Grades).
  • Instabile Angina pectoris (d. h. letzte Episode ≤ 6 Monate vor der ersten Dosis der protokollindizierten Behandlung).
  • Unkontrollierter (nach Beurteilung des Prüfarztes) Bluthochdruck.
  • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
  • QTcF > 450 ms bei Männern oder > 470 ms bei Frauen.
• Tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie ≤ 4 Wochen vor der ersten Dosis der protokollindizierten Behandlung, sofern nicht angemessen behandelt und stabil.