Vorolanib (X-82) associé à des inhibiteurs de points de contrôle chez des patients atteints de tumeurs solides

Critère d'intégration:

• Cohorte d'escalade de dose : diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé d'une tumeur solide qui peut être traitée avec pembrolizumab ou nivolumab dans le cadre de la norme de soins ou pour laquelle il n'existe aucune norme de traitement à l'exception de pembrolizumab ou nivolumab
• Cohorte SCLC : diagnostic confirmé histologiquement ou cytologiquement de cancer du poumon à petites cellules dont la maladie a progressé sous chimiothérapie à base de platine ou refus de chimiothérapie
• Preuve de maladie mesurable selon RECIST 1.1. La maladie mesurable est définie comme des lésions qui peuvent être mesurées avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme ≥ 10 mm avec un scanner.
• Au moins 18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤ 1

• Fonction normale de la moelle osseuse et des organes telle que définie ci-dessous :

  • Leucocytes ≥ 2 000/mcL
  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
  • Plaquettes ≥ 100 000/mcL
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN (≤ 5 x IULN pour les patients présentant des métastases hépatiques ou un carcinome hépatocellulaire (CHC))
  • Créatinine ≤ 1,5 x IULN OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée ≥ 50 mL/min pour les patients ayant des taux de créatinine > 1,5 x IULN
  • Protéine urinaire ≤1+ ou rapport protéine urinaire/créatinine ≤ 1 ; si le rapport UPC est > 1 lors de l'analyse d'urine, une collecte d'urine sur 24 heures à partir de protéines doit être obtenue et le niveau doit être < 1 000 mg pour le recrutement du patient.
  • aPTT et INR ou PT ≤ 1,5 x ILUN à moins que le participant ne reçoive un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
• Les patients recevant une anticoagulation thérapeutique non-Coumadin sont éligibles, à condition qu'ils reçoivent une dose stable (selon le jugement de l'investigateur) d'anticoagulant.
• Les patients présentant des métastases cérébrales traitées/stables, définis comme les patients ayant déjà reçu un traitement pour leurs métastases cérébrales et dont la maladie du SNC est radiographiquement stable à l'entrée dans l'étude, sont éligibles. Les patients présentant une hémorragie du SNC cliniquement évidente sur les scanners sont exclus.
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière, abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 31 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR (ou celui d'un représentant légalement autorisé, le cas échéant).

Critère d'exclusion:

• Présence d'une tumeur maligne active et incurable concomitante qui peut modifier le résultat du traitement de la maladie sous traitement tel que déterminé par le médecin traitant.
• Recevoir tout autre agent expérimental dans les 21 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant la première dose du médicament à l'étude.
• Traitement antérieur par un inhibiteur de PD-1 ou PD-L1, ou traitement antérieur par un inhibiteur anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4, ou tout autre médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au vorolanib, au nivolumab ou au pembrolizumab (selon le cas), à tout anticorps monoclonal ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active.
• A une condition nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien ≤ 10 mg équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active. Les patients sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et inhalés (avec une absorption systémique minimale). Une brève cure de corticostéroïdes pour la prophylaxie (par ex. allergie aux produits de contraste) ou pour le traitement de maladies non auto-immunes (par ex. réaction d'hypersensibilité retardée causée par des allergènes de contact) est autorisée.
• Les toxicités d'un traitement antérieur doivent être résolues en G1 ou moins avant la première dose du médicament à l'étude, à l'exception de celles jugées non cliniquement significatives par IP.
• Maladie auto-immune active ou antécédents de maladie auto-immune susceptible de récidiver, pouvant affecter la fonction des organes vitaux ou nécessiter un traitement immunosuppresseur comprenant des corticostéroïdes systémiques. Cela inclut, mais sans s'y limiter : antécédents de maladie neurologique liée au système immunitaire, sclérose en plaques, neuropathie auto-immune (démyélinisante), syndrome de Guillain-Barré, myasthénie grave ; une maladie auto-immune systémique telle que SLE, les maladies du tissu conjonctif, la sclérodermie, la maladie intestinale inflammatoire (IBD), la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique, l'hépatite; et des antécédents de nécrolyse épidermique toxique (NET), de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome des phospholipides. Les patients atteints de vitiligo ou de déficiences endocriniennes, y compris la thyroïdite, pris en charge avec des hormones de remplacement, y compris des corticostéroïdes physiologiques, sont éligibles. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et d'autres arthropathies, du syndrome de Sjögren et de psoriasis contrôlés par des médicaments topiques, et les patients présentant une sérologie positive, tels que des anticorps antinucléaires (ANA) ou des anticorps antithyroïdiens, doivent être évalués pour la présence d'une atteinte de l'organe cible et le besoin potentiel de traitement systémique, mais devrait autrement être admissible. Les patients atteints de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, ou des conditions dont on ne s'attend pas à ce qu'elles se reproduisent en l'absence d'un déclencheur externe (événement précipitant) sont éligibles.
• A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite en cours.
• Antécédents de saignement cliniquement significatif.
• Les patients qui ont présenté des signes de diverticulite active ou aiguë, d'abcès intra-abdominal, d'obstruction gastro-intestinale et de carcinomatose abdominale qui sont des facteurs de risque connus de perforation intestinale doivent être évalués pour déterminer s'ils ont besoin d'un traitement supplémentaire avant de participer à l'étude.
• Incapacité à avaler ou à retenir des médicaments oraux ou présence d'une maladie gastro-intestinale active ou d'autres conditions qui interféreront de manière significative avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du vorolanib.
• Enceinte et/ou allaitante. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 24 heures suivant l'entrée à l'étude.
• Hépatite B ou hépatite C active. Remarque : aucun test de dépistage de l'hépatite B ou C n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales.
• A des antécédents connus de tuberculose active.
• Positivité connue pour le VIH.
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. FluMist) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• Chirurgie majeure au cours des 4 dernières semaines ; chirurgie mineure au cours des 2 dernières semaines.
• Toute radiothérapie dans les 3 semaines sauf la radiothérapie stéréotaxique corporelle palliative (SBRT) dans les 2 semaines.
• Traitement anticancéreux antérieur administré dans les 21 jours ou 5 demi-vies (selon la période la plus courte)
• Chimiothérapie administrée sur une base hebdomadaire avec un potentiel limité de toxicité retardée au cours des 2 dernières semaines.
• Utilisation simultanée de médicaments ou de substances (par ex. supplément à base de plantes ou aliment) connu pour être un puissant inhibiteur ou un puissant inducteur du CYP3A4.

• Maladie vasculaire artérielle périphérique symptomatique ou maladie ou affection cardiovasculaire importante, notamment :

  • Insuffisance cardiaque congestive (ICC) nécessitant actuellement un traitement.
  • Maladie cardiovasculaire de classe III ou IV selon les critères fonctionnels de la New York Heart Association (NYHA).
  • Nécessité d'un traitement médical anti-arythmique pour une arythmie ventriculaire.
  • Troubles de la conduction sévères (par ex. Bloc cardiaque du 3e degré).
  • Angine de poitrine instable (c'est-à-dire dernier épisode ≤ 6 mois avant la première dose du traitement indiqué dans le protocole).
  • Hypertension non contrôlée (selon le jugement de l'investigateur).
  • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le début du traitement d'essai.
  • QTcF > 450 ms chez les hommes ou > 470 ms chez les femmes.
• Thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire ≤ 4 semaines avant la première dose du traitement indiqué dans le protocole, sauf traitement adéquat et stabilité.