Vorolanib (X-82) kombineret med checkpoint-hæmmere hos patienter med solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Dosiseskaleringskohorte: histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af en solid tumor, der kan behandles med enten pembrolizumab eller nivolumab som en del af standardbehandlingen, eller som ikke eksisterer nogen standardbehandling bortset fra pembrolizumab eller nivolumab
• SCLC-kohorte: histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af småcellet lungekræft, hvis sygdom udviklede sig på platinbaseret kemoterapi eller afvist kemoterapi
• Evidens for målbar sygdom pr. RECIST 1.1. Målbar sygdom er defineret som læsioner, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som ≥ 10 mm med CT-scanning.
• Mindst 18 år.
• ECOG-ydeevnestatus ≤ 1

• Normal knoglemarv og organfunktion som defineret nedenfor:

  • Leukocytter ≥ 2.000/mcL
  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL
  • Blodplader ≥ 100.000/mcL
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN (≤ 5 x IULN for patienter med levermetastaser eller hepatocellulært karcinom (HCC))
  • Kreatinin ≤ 1,5 x IULN ELLER målt eller beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min for patienter med kreatininniveauer > 1,5 x IULN
  • Urinprotein ≤1+ eller urinprotein til kreatininforhold ≤ 1; hvis UPC-forholdet er >1 ved urinanalyse, skal der opnås 24-timers urinopsamling fra protein, og niveauet skal være <1.000 mg for patientindskrivning.
  • aPTT og enten INR eller PT ≤ 1,5 x ILUN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
• Patienter, der får terapeutisk non-Coumadin-antikoagulation, er berettigede, forudsat at de er på en stabil dosis (ifølge investigators vurdering) af antikoagulant.
• Patienter med behandlede/stabile hjernemetastaser, defineret som patienter, der har modtaget tidligere terapi for deres hjernemetastaser, og hvis CNS-sygdom er radiografisk stabil ved start af undersøgelsen, er kvalificerede. Patienter med klinisk tydelig CNS-blødning på scanninger er udelukket.
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 31 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument (eller et dokument fra en juridisk autoriseret repræsentant, hvis det er relevant).

Ekskluderingskriterier:

• Tilstedeværelse af en samtidig aktiv, uhelbredelig malignitet, der kan ændre resultatet af behandlingen for sygdom under behandling som bestemt af den behandlende læge.
• Modtagelse af andre forsøgsmidler inden for 21 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af forsøgslægemidlet.
• Tidligere PD-1- eller PD-L1-hæmmerbehandling eller tidligere terapi med anti-PD-L2- eller anti-CTLA-4-hæmmer eller et hvilket som helst andet lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle-co-stimulering eller immunkontrolpunkter.
• En historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som vorolanib, nivolumab eller pembrolizumab (hvis relevant), ethvert monoklonalt antistof eller andre midler, der er brugt i undersøgelsen.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion.
• Har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet. Inhalerede eller topikale steroider og adrenal erstatningsdoser ≤ 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom. Patienter har tilladelse til at bruge topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). En kort kur med kortikosteroider til profylakse (f. kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergener) er tilladt.
• Toksiciteter fra tidligere behandling skal være forsvundet til G1 eller mindre før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, undtagen dem, der anses for ikke at være klinisk signifikante pr. PI.
• Aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom, der kan opstå igen, hvilket kan påvirke vitale organers funktion eller kræve immunundertrykkende behandling inklusive systemiske kortikosteroider. Dette omfatter, men er ikke begrænset til: historie med immunrelateret neurologisk sygdom, multipel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) neuropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sygdom, såsom SLE, bindevævssygdomme, sklerodermi, inflammatorisk tarmsygdom (IBD), Crohns, ulcerøs colitis, hepatitis; og en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom. Patienter med vitiligo eller endokrine mangler inklusive thyroiditis behandlet med erstatningshormoner inklusive fysiologiske kortikosteroider er kvalificerede. Patienter med reumatoid arthritis og andre artropatier, Sjogrens syndrom og psoriasis kontrolleret med topisk medicin, og patienter med positiv serologi, såsom antinukleære antistoffer (ANA) eller anti-thyreoidea-antistoffer, bør evalueres for tilstedeværelsen af ​​målorganinvolvering og potentielt behov for systemisk behandling, men skulle ellers være berettiget. Patienter med type I-diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger (udløsende hændelse), er kvalificerede.
• Har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.
• Anamnese med klinisk signifikant blødning.
• Patienter, som har haft tegn på aktiv eller akut divertikulitis, intraabdominal absces, GI obstruktion og abdominal carcinomatose, som er kendte risikofaktorer for tarmperforation, bør evalueres for det potentielle behov for yderligere behandling, før de kommer på studiet.
• Manglende evne til at sluge eller tilbageholde oral medicin eller tilstedeværelsen af ​​aktiv GI-sygdom eller andre tilstande, der vil interferere væsentligt med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af vorolanib.
• Gravid og/eller ammende. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 24 timer efter studiestart.
• Aktiv hepatitis B eller hepatitis C. Bemærk: ingen test for hepatitis B eller C er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.
• Har en kendt historie med aktiv tuberkulose.
• Kendt HIV-positivitet.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist) er levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Større operation inden for de sidste 4 uger; mindre operation inden for de sidste 2 uger.
• Enhver strålebehandling inden for 3 uger undtagen palliativ stereotaktisk kropsstrålebehandling (SBRT) inden for 2 uger.
• Tidligere kræftbehandling givet inden for 21 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest)
• Kemoterapi givet på ugebasis med begrænset potentiale for forsinket toksicitet inden for de sidste 2 uger.
• Samtidig brug af medicin eller stoffer (f. urtetilskud eller mad) kendt for at være en stærk hæmmer eller stærk inducer af CYP3A4.

• Symptomatisk arteriel perifer vaskulær sygdom eller signifikant kardiovaskulær sygdom eller tilstand, herunder:

  • Kongestiv hjerteinsufficiens (CHF), der i øjeblikket kræver behandling.
  • Klasse III eller IV kardiovaskulær sygdom i henhold til New York Heart Association (NYHA) funktionelle kriterier.
  • Behov for antiarytmisk medicinsk behandling for en ventrikulær arytmi.
  • Alvorlig ledningsforstyrrelse (f. 3. grads hjerteblok).
  • Ustabil angina pectoris (dvs. sidste episode ≤ 6 måneder før første dosis af protokol-indiceret behandling).
  • Ukontrolleret (per investigator vurdering) hypertension.
  • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før start af forsøgsbehandling.
  • QTcF >450 ms hos mænd eller >470 ms hos kvinder.
• Dyb venetrombose eller lungeemboli ≤ 4 uger før første dosis af protokolindiceret behandling, medmindre den er tilstrækkeligt behandlet og stabil.