Worolanib (X-82) w połączeniu z inhibitorami punktów kontrolnych u pacjentów z guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Kohorta z eskalacją dawki: potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie guza litego, który może być leczony pembrolizumabem lub niwolumabem w ramach standardowego leczenia lub dla którego nie istnieje żaden standard leczenia poza pembrolizumabem lub niwolumabem
• Kohorta SCLC: potwierdzona histologicznie lub cytologicznie diagnoza drobnokomórkowego raka płuca, u którego choroba postępuje po chemioterapii opartej na platynie lub której chemioterapia została odrzucona
• Dowody na mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1. Mierzalną chorobę definiuje się jako zmiany, które można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) jako ≥ 10 mm za pomocą tomografii komputerowej.
• Co najmniej 18 lat.
• Stan sprawności ECOG ≤ 1

• Prawidłowa czynność szpiku kostnego i narządów, jak zdefiniowano poniżej:

  • Leukocyty ≥ 2000/ml
  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/ml
  • Płytki krwi ≥ 100 000/ml
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN (≤ 5 x IULN u pacjentów z przerzutami do wątroby lub rakiem wątrobowokomórkowym (HCC))
  • Kreatynina ≤ 1,5 x IULN LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x IULN
  • Białko w moczu ≤1+ lub stosunek białka do kreatyniny w moczu ≤ 1; jeśli stosunek UPC w badaniu moczu wynosi >1, wówczas należy uzyskać 24-godzinną zbiórkę moczu z białka, a poziom musi być <1000 mg do włączenia pacjenta.
  • aPTT i albo INR albo PT ≤ 1,5 x ILUN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
• Pacjenci otrzymujący terapeutyczne antykoagulanty inne niż kumadyna kwalifikują się, pod warunkiem, że przyjmują stabilną dawkę (zgodnie z oceną badacza) antykoagulantu.
• Kwalifikują się pacjenci z leczonymi/stabilnymi przerzutami do mózgu, zdefiniowani jako pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie z powodu przerzutów do mózgu i których choroba OUN jest radiologicznie stabilna w momencie włączenia do badania. Wykluczeni są pacjenci z klinicznie widocznym krwotokiem do OUN na skanach.
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń, abstynencji) przed przystąpieniem do badania, przez cały czas trwania badania i przez 31 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, musi natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania zatwierdzonego przez IRB pisemnego dokumentu świadomej zgody (lub dokumentu prawnego upoważnionego przedstawiciela, jeśli dotyczy).

Kryteria wyłączenia:

• Obecność współistniejącego czynnego, nieuleczalnego nowotworu złośliwego, który może zmienić wynik leczenia choroby będącej w trakcie leczenia, zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego.
• Otrzymywanie jakichkolwiek innych badanych leków w ciągu 21 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed pierwszą dawką badanego leku.
• Wcześniejsza terapia inhibitorem PD-1 lub PD-L1 lub wcześniejsza terapia inhibitorem anty-PD-L2 lub anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym lekiem swoiście ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do worolanibu, niwolumabu lub pembrolizumabu (odpowiednio), przeciwciał monoklonalnych lub innych środków stosowanych w badaniu.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja.
• Ma stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawkach równoważnych ≤ 10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej. Pacjenci mogą stosować miejscowo, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie kortykosteroidy (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym). Krótki kurs kortykosteroidów profilaktycznie (np. alergia na barwnik kontrastowy) lub w leczeniu chorób nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana alergenami kontaktowymi).
• Toksyczność z wcześniejszej terapii musi ustąpić do G1 lub mniej przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem tych uznanych za nieistotne klinicznie według PI.
• Czynna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, która może nawrócić, co może wpływać na czynność ważnych narządów lub wymagać leczenia immunosupresyjnego, w tym ogólnoustrojowych kortykosteroidów. Obejmuje to między innymi: historię chorób neurologicznych pochodzenia immunologicznego, stwardnienie rozsiane, neuropatię autoimmunologiczną (demielinizacyjną), zespół Guillain-Barre, myasthenia gravis; układowa choroba autoimmunologiczna, taka jak SLE, choroby tkanki łącznej, twardzina skóry, choroba zapalna jelit (IBD), choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zapalenie wątroby; oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), zespół Stevensa-Johnsona lub zespół fosfolipidowy w wywiadzie. Kwalifikują się pacjenci z bielactwem lub niedoborami endokrynologicznymi, w tym zapaleniem tarczycy, leczonymi hormonami zastępczymi, w tym fizjologicznymi kortykosteroidami. Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów i innymi artropatiami, zespołem Sjogrena i łuszczycą kontrolowaną miejscowo oraz pacjenci z pozytywnym wynikiem badań serologicznych, takich jak przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) lub przeciwciała przeciwtarczycowe, powinni być oceniani pod kątem obecności zajęcia narządów docelowych i potencjalnej potrzeby leczenie systemowe, ale poza tym powinno się kwalifikować. Kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną stanem autoimmunologicznym wymagającym jedynie hormonalnej terapii zastępczej lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego (zdarzenie wywołujące).
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
• Historia klinicznie istotnego krwawienia.
• Pacjenci, u których stwierdzono aktywne lub ostre zapalenie uchyłków, ropień w jamie brzusznej, niedrożność przewodu pokarmowego i raka jamy brzusznej, które są znanymi czynnikami ryzyka perforacji jelita, powinni zostać poddani ocenie pod kątem potencjalnej potrzeby dodatkowego leczenia przed przystąpieniem do badania.
• Niezdolność do połknięcia lub zatrzymania leków doustnych lub obecność czynnej choroby przewodu pokarmowego lub inne stany, które znacząco zakłócają wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie worolanibu.
• Ciąża i/lub karmienie piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem badania.
• Aktywne zapalenie wątroby typu B lub zapalenie wątroby typu C. Uwaga: nie są wymagane żadne testy na zapalenie wątroby typu B lub C, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.
• Ma znaną historię czynnej gruźlicy.
• Znany HIV-pozytywny.
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i są niedozwolone.
• Poważna operacja w ciągu ostatnich 4 tygodni; drobna operacja w ciągu ostatnich 2 tygodni.
• Jakakolwiek radioterapia w ciągu 3 tygodni z wyjątkiem paliatywnej stereotaktycznej radioterapii ciała (SBRT) w ciągu 2 tygodni.
• Wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa podana w ciągu 21 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest krótszy)
• Chemioterapia podawana co tydzień z ograniczonym potencjałem opóźnionej toksyczności w ciągu ostatnich 2 tygodni.
• Jednoczesne stosowanie jakichkolwiek leków lub substancji (np. suplementy ziołowe lub żywność), o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub silnymi induktorami CYP3A4.

• Objawowa tętnicza choroba naczyń obwodowych lub istotna choroba lub stan układu sercowo-naczyniowego, w tym:

  • Zastoinowa niewydolność serca (CHF) obecnie wymagająca leczenia.
  • Choroba sercowo-naczyniowa klasy III lub IV według kryteriów funkcjonalnych New York Heart Association (NYHA).
  • Konieczność leczenia antyarytmicznego w przypadku arytmii komorowej.
  • Poważne zaburzenia przewodzenia (np. blok serca III stopnia).
  • Niestabilna dławica piersiowa (tj. ostatni epizod ≤ 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leczenia wskazanego w protokole).
  • Niekontrolowane (według oceny badacza) nadciśnienie tętnicze.
  • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia próbnego.
  • QTcF >450 ms u mężczyzn lub >470 ms u kobiet.
• Zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna ≤ 4 tygodnie przed pierwszą dawką leczenia wskazanego w protokole, chyba że jest odpowiednio leczona i stabilna.