Vorolanibi (X-82) yhdistettynä tarkistuspisteestäjiin potilailla, joilla on kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

• Annoksen korotuskohortti: histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi kiinteästä kasvaimesta, jota voidaan hoitaa joko pembrolitsumabilla tai nivolumabilla osana tavanomaista hoitoa tai jolle ei ole olemassa standardihoitoa pembrolitsumabia tai nivolumabia lukuun ottamatta
• SCLC-kohortti: histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi pienisoluisesta keuhkosyöpästä, jonka sairaus eteni platinapohjaisella kemoterapialla tai kieltäytyi kemoterapiasta
• Todisteet mitattavissa olevasta sairaudesta RECISTin mukaan 1.1. Mitattavissa oleva sairaus määritellään leesioksi, jotka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija) ≥ 10 mm TT-skannauksella.
• Vähintään 18-vuotias.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤ 1

• Normaali luuytimen ja elinten toiminta, kuten alla on määritelty:

  • Leukosyytit ≥ 2000/mcL
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mcL
  • Verihiutaleet ≥ 100 000/mcL
  • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN (≤ 5 x IULN potilailla, joilla on maksaetäpesäkkeitä tai hepatosellulaarinen karsinooma (HCC))
  • Kreatiniini ≤ 1,5 x IULN TAI mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min potilailla, joiden kreatiniiniarvot > 1,5 x IULN
  • Virtsan proteiini ≤ 1+ tai virtsan proteiinin ja kreatiniinin suhde ≤ 1; jos UPC-suhde on >1 virtsan analyysissä, 24 tunnin virtsankeräys proteiinista on hankittava ja tason on oltava <1 000 mg potilasta varten.
  • aPTT ja joko INR tai PT ≤ 1,5 x ILUN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aPTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella
• Potilaat, jotka saavat terapeuttista ei-Coumadin-antikoagulanttia, ovat kelvollisia, jos he saavat vakaan annoksen (tutkijan arvion mukaan) antikoagulanttia.
• Potilaat, joilla on hoidettuja/stabiileja aivometastaaseja, jotka määritellään potilaiksi, jotka ovat saaneet aiempaa hoitoa aivometastaaseihinsa ja joiden keskushermostosairaus on radiografisesti stabiili tutkimukseen tullessa, ovat kelvollisia. Potilaat, joilla on kliinisesti ilmeistä keskushermoston verenvuotoa skannauksissa, suljetaan pois.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee sopia käyttävänsä riittävää ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn, raittius) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 31 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa IRB:n hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja (tai laillisesti valtuutetun edustajan asiakirja, jos sellainen on).

Poissulkemiskriteerit:

• Samanaikainen aktiivinen, parantumaton pahanlaatuinen kasvain, joka voi muuttaa hoidettavan sairauden hoidon tuloksia hoitavan lääkärin määräämällä tavalla.
• Muiden tutkimusaineiden saaminen 21 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on lyhyempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Aikaisempi PD-1- tai PD-L1-inhibiittorihoito tai aiempi hoito anti-PD-L2- tai anti-CTLA-4-inhibiittorilla tai millä tahansa muulla lääkkeellä, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai immuunitarkastuspisteiden reitteihin.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin vorolanibi, nivolumabi tai pembrolitsumabi (soveltuvin osin), mikä tahansa monoklonaalinen vasta-aine tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, jatkuva tai aktiivinen infektio.
• Hänellä on sairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg prednisonia vuorokaudessa) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaavat annokset ≤ 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole. Potilaat saavat käyttää paikallisesti, okulaarisesti, nivelensisäisesti, intranasaalisesti ja inhaloitavia kortikosteroideja (minimaalisella systeemisellä imeytymisellä). Lyhyt kortikosteroidikuori ennaltaehkäisyyn (esim. kontrastiväriallergia) tai ei-autoimmuunisairauksien hoitoon (esim. kosketusallergeenien aiheuttama viivästynyt yliherkkyysreaktio) on sallittu.
• Aiemman hoidon toksisuuksien on täytynyt hävitä G1-tasoon tai alle ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta, lukuun ottamatta niitä, joita ei pidetä kliinisesti merkittävinä PI:tä kohden.
• Aktiivinen autoimmuunisairaus tai autoimmuunisairaus, joka saattaa uusiutua ja joka voi vaikuttaa elintärkeisiin elinten toimintaan tai vaatia immuunivastetta heikentävää hoitoa, mukaan lukien systeemiset kortikosteroidit. Tämä sisältää, mutta ei rajoittuen: immuunijärjestelmään liittyvän neurologisen sairauden historia, multippeliskleroosi, autoimmuuninen (demyelinisoiva) neuropatia, Guillain-Barren oireyhtymä, myasthenia gravis; systeeminen autoimmuunisairaus, kuten SLE, sidekudossairaudet, skleroderma, tulehduksellinen suolistosairaus (IBD), Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, hepatiitti; ja anamneesissa toksinen epidermaalinen nekrolyysi (TEN), Stevens-Johnsonin oireyhtymä tai fosfolipidioireyhtymä. Potilaat, joilla on vitiligo tai hormonaalisia puutteita, mukaan lukien kilpirauhastulehdus, joita hoidetaan korvaavilla hormoneilla, mukaan lukien fysiologiset kortikosteroidit, ovat kelvollisia. Potilaat, joilla on nivelreuma ja muut nivelsairaudet, Sjögrenin oireyhtymä ja psoriaasi, joita saadaan hallintaan paikallisilla lääkkeillä, sekä potilailta, joilla on positiivinen serologia, kuten antinukleaariset vasta-aineet (ANA) tai kilpirauhasen vastaiset vasta-aineet, tulee arvioida kohde-elimen osallistumisen ja mahdollisen hoitotarpeen varalta. systeemistä hoitoa, mutta sen pitäisi muuten olla kelvollinen. Potilaat, joilla on tyypin I diabetes, autoimmuunisairaudesta johtuva jäännös kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvausta, tai tilat, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta (saatava tapahtuma), ovat kelvollisia.
• Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkokuume.
• Kliinisesti merkittävä verenvuoto historiassa.
• Potilaiden, joilla on ollut merkkejä aktiivisesta tai akuutista divertikuliittista, vatsansisäisestä paiseesta, maha-suolikanavan tukkeutumisesta ja vatsan karsinomatoosista, jotka ovat tunnettuja suolen perforaation riskitekijöitä, tulee arvioida mahdollisen lisähoidon tarve ennen tutkimukseen tuloa.
• Kyvyttömyys niellä tai säilyttää suun kautta otettavia lääkkeitä tai aktiivinen GI-sairaus tai muut sairaudet, jotka häiritsevät merkittävästi vorolanibin imeytymistä, jakautumista, metaboliaa tai erittymistä.
• Raskaana oleva ja/tai imettävä. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti 24 tunnin kuluessa tutkimukseen saapumisesta.
• Aktiivinen B- tai C-hepatiitti. Huomautus: B- tai C-hepatiittitestiä ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen ole niin määrännyt.
• Hänellä on tiedossa aktiivinen tuberkuloosi.
• Tunnettu HIV-positiivisuus.
• Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; kuitenkin intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist) ovat eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
• Suuri leikkaus viimeisen 4 viikon aikana; pieni leikkaus viimeisen 2 viikon aikana.
• Mikä tahansa sädehoito 3 viikon sisällä, paitsi palliatiivinen stereotaktinen sädehoito (SBRT) 2 viikon sisällä.
• Aiempi syövän vastainen hoito annettu 21 päivän tai 5 puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on lyhyempi)
• Viikoittain annettu kemoterapia, jolla on rajoitettu mahdollisuus viivästyneen toksisuuden esiintymiseen viimeisen 2 viikon aikana.
• Minkä tahansa lääkkeen tai aineen samanaikainen käyttö (esim. yrttilisä tai ruoka), jonka tiedetään olevan voimakas CYP3A4:n estäjä tai indusoija.

• Oireinen valtimoiden perifeerinen verisuonisairaus tai merkittävä sydän- ja verisuonisairaus tai tila, mukaan lukien:

  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF), joka vaatii tällä hetkellä hoitoa.
  • Luokka III tai IV sydän- ja verisuonisairaus New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallisten kriteerien mukaan.
  • Tarve antiarytmiseen lääketieteelliseen hoitoon kammiorytmian.
  • Vaikea johtumishäiriö (esim. 3 asteen sydänkatkos).
  • Epästabiili angina pectoris (eli viimeinen episodi ≤ 6 kuukautta ennen protokollan mukaisen hoidon ensimmäistä annosta).
  • Hallitsematon (tutkijan arvion mukaan) verenpainetauti.
  • Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen koehoidon aloittamista.
  • QTcF >450 ms miehillä tai >470 ms naisilla.
• Syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia ≤ 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimussuunnitelman mukaista hoitoannosta, ellei se ole asianmukaisesti hoidettu ja vakaa.