PETHEMA-BLIN-01/PET069014 (BLIN-01)
ハイリスクフィラデルフィア染色体陰性の55歳までの成人患者におけるフローサイトメトリーを通じて評価された最小残存疾患（MRD）のレベルを低下させるために統合中に投与されたブリナツモマブの効果を評価する第II相非盲検試験（ Ph-) 急性リンパ芽球性白血病 (ALL) 導入療法後の反応が良好 (MRD < 0.1%)
PETHEMA スペインのグループは、中央評価センターでフローサイトメトリーによって評価された MRD クリアランスに基づいて、18 歳から 55 歳までのフィラデルフィア染色体陰性の高リスク ALL 患者を治療します。 導入後のMRDが0.1%未満（1×10-3未満）で、早期地固め療法後のMRDが0.01%未満（1×10-4未満）の患者は、化学療法（後期地固めおよび維持）を受けるように割り付けられます。
早期地固め化学療法は、高用量の MTX、ARA-C、および ASP と、ビンクリスチンおよびデキサメタゾンを含む 3 サイクルで構成されます。 早期地固め後の MRD が < 0.01% (< 1×10-4) の場合、後期地固め期に同じ治療を繰り返す。 その後、CR 日から最大 2 年間、維持療法が行われます。 これらの患者は、適切な MRD クリアランスを維持している場合、同種 HSCT を受けません。
MRD クリアランスが適切であるにもかかわらず、一部の患者 (約 25%) が再発を経験するため、再発率を下げるために他のアプローチが必要になります。 既存の化学療法レジメンを強化しても治癒率が上がる可能性は低く、毒性が大幅に高まる可能性があります。 R/R ALL 患者と ALL および MRD+ 患者で有効性と安全性が実証されているブリナツモマブなどの標的免疫療法薬の使用は、有望な選択肢のようです [30-33]。
したがって、CR患者にブリナツモマブを使用して、早期および後期の強化期間中にMRDをより頻繁かつより強力に減少させる潜在的な有効性を評価することは興味深いでしょう. 私たちの仮説は、ブリナツモマブがMRDのレベルをさらに低下させ、これがこれらの患者の再発率の低下につながる可能性があるというものです.
この試験では、3 回目の早期地固めサイクルをブリナツモマブのサイクルに置き換え、地固め後期にも同じことが行われます。 この戦略がMRDの反応の範囲を広げ、再発を防ぐことを願っています.
さらに、副次的な目的として、MTX、ARA-C、ASP を含む大量化学療法後のブリナツモマブ投与の安全性を調査します。
調査の概要
詳細な説明
前段階では、患者は、高リスク ALL (ALL-AR-11) 患者向けの PETHEMA プロトコルに従って、スペインのサイトで通常の臨床診療に従って治療を受けます。プレドニゾン (PDN) 60 mg/m2、 ALL の完全な特性評価まで PO または IV、最大 7 日間、トリプル髄腔内療法、メトトレキサート (MTX) 12 mg、ARA-C: 30 mg、ヒドロコルチゾン 20 mg。
これらの患者が、高リスク ALL (ALL-AR-11) 患者向けの PETHEMA プロトコルに従って、通常の臨床診療に従ってスペインの施設で受ける標準的な導入化学療法は、次のもので構成されます: ビンクリスチン (VCR) 1.5 mg/m2 (最大1、8、15、22 日目の IV、ダウノルビシン (DNR) 45 mg/m2、1、8、15、22 日目の IV、プレドニゾン 60 mg/m2/日、IV または PO、1 ～ 14,30 日目mg/m2/日、IV または PO、15 ～ 21 日目、15 mg/m2/日、IV または PO、21 ～ 28 日目、E.大腸菌 L-アスパラギナーゼ (L-ASP) (Kidrolase®) 10,000 IU/m2、IV、16 ～ 20 日目、23 ～ 27 日目、髄腔内 TIT 化学療法 1 日目* (前段階で投与されない場合) および 22 日目、メトトレキサート ( MTX) 12 mg、ARA-C: 30 mg、ヒドロコルチゾン 20 mg、G-CSF (SC または IV) を 15 日目から好中球 > 1000/μl まで。
導入療法の投与に続いて、必要に応じて形態学的、遺伝学的および分子学的研究を用いた骨髄分析が行われ、MFC による中央 MRD 測定が行われます。 完全な形態学的奏効とMRD < 0.1% (< 1×10-3)の場合、患者は試験に登録され、プロトコルに従って地固めおよび維持治療を受ける。
地固め - CYCLE 1 患者が最初のサイクル (21 日) で受ける早期地固め化学療法は、デキサメタゾン 20 mg/m2/日、PO または IV 日 1-5、10 mg/m2/日、PO または IV 日からなる6、5 mg/m2/日、PO または IV 7 日目、2.5 mg/m2/日、PO または IV 8 日目、ビンクリスチン 1.5 mg/m2/日、IV (最大 2 mg) 1 日目および 8 日目、メトトレキサレ 3g/ m2、24 時間で IV、E. coli L-アスパラギナーゼ (L-ASP) (Kidrolase®): 20,000 IU/m2、IV、3 日目、トリプル髄腔内療法 1 日目。
統合 - サイクル 2
患者が第 2 サイクル (21 日間) で受ける早期地固め化学療法は、以下のもので構成されます。
デキサメタゾン:
- 1 日あたり 20 mg/m2、PO または IV で 1 ～ 5 日目。
- 10 mg/m2/日、PO または IV 6 日目。
- 1 日あたり 5 mg/m2、PO または IV 7 日目。
- 1 日あたり 2.5 mg/m2、PO または IV 8 日目。
アラ-C:
- 12 時間ごとに 2 g/m2、3 時間以上、1 日目と 2 日目。50 歳以上の患者では ARA-C を半分にします。
- E. coli L-アスパラギナーゼ (L-ASP) (Kidrolase®): 20,000 IU/m2、IV、3 日目。あらゆるタイプの ASP の毒性は年齢とともに増加するため、50 歳以上の患者の場合は用量を半分にします。
- トリプル髄腔内療法 4 日目 (髄腔内療法を高用量の ARA-C とは別に維持するためにその日に投与)。
地固め療法 - サイクル 3 3 回目の早期地固め療法サイクルでは、治験薬ブリナツモマブが投与されます。
- 持続注入としてのブリナツモマブ 28 μg/日、4 週間にわたる IV。
- トリプル髄腔内療法 1 日目。
後期地固め ブリナツモマブ治療を完了してから 2 週間後、MRD < 0.01% (< 1×10-4) の場合、患者は 2 ブロックの集中化学療法 (早期地固めと同じ) を 3 週間間隔で受け、その後、治験薬であるブリナツモマブによる4週間の治療サイクルによる。
後期地固め療法を行った後、骨髄検査を行います。 MRD < 0.01% (< 1×10-4) の場合、患者は維持療法を受けます。 このMRDレベルが達成されない場合、患者は研究から取り下げられ、スペインの施設での通常の臨床診療に従って造血幹細胞移植を受けます。
患者が試験のこの段階で受ける維持療法は、CRから最大1年間の再導入を伴う継続的な化学療法投与（メルカプトプリンおよびメトトレキサート）で構成されます
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Barcelona、スペイン
- Hospital Clinic de Barcelona
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Barcelona、スペイン
- Hospital de La Santa Creu i Sant Pau
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Barcelona、スペイン
- Hospital Vall d'hebrón
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Barcelona、スペイン
- Hospital ICO Hospitalet
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Madrid、スペイン
- Hospital Universitario 12 de Octubre
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Málaga、スペイン
- . Hospital Clínico Universitario Virgen de la Victoria
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Oviedo、スペイン
- Hospital Central de Asturias
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Salamanca、スペイン
- Hospital Clinico Universitario de Salamanca
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Santiago De Compostela、スペイン
- C.H.U, de Santiago
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Sevilla、スペイン
- H. Virgen del Rocío
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Valencia、スペイン
- Hospital Universitario y Politécnico La Fe
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Barcelona
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Badalona、Barcelona、スペイン
- Hospital Germans Trías i Pujol
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 18 歳から 55 歳までの男女。
- フィラデルフィア染色体陰性または BCR-ABL 陰性、CD19 陽性の ALL 患者で、高リスクの特徴を有する患者。 高リスク ALL の定義は、次の要因の 1 つまたは複数の存在を意味します。 B前駆体ALLにおける白血球 > 30×109/l;以下の細胞遺伝学的異常または分子異常のいずれか：11q23異常、または証明されたMLL再構成。複雑な核型 (5 つ以上の染色体異常);白血球の数に関係なく、Pro-B ALL。
- 完全寛解（MRD < 0.1%）（< 1×10-3）の高リスクALL（ALL-AR-11）患者向けのPETHEMAプロトコルに従って、スペインのセンターでの通常の臨床診療に従った以前の治療導入療法後のフローサイトメトリーによる評価）。
- ECOG < 2。
- -研究を理解する能力と、書面によるインフォームドコンセントフォームに署名する意欲
除外基準:
- フィラデルフィア染色体陽性 (Ph+) ALL。
- WHO 分類によると、バーキット白血病 (成熟 B 表現型)。
- T細胞ALL。
- 導入化学療法を受けた後の高リスク特性およびMRD≧0.1％（≧1×10-3）のB前駆体ALL。
- -中枢神経系（CNS）の臨床的に重要な疾患の既往または存在：てんかん、発作、麻痺、失語症、脳卒中、重度の脳損傷、認知症、パーキンソン病、小脳疾患、器質性脳症候群、精神病。
- -CNSに影響を与える可能性のある自己免疫疾患の存在または病歴。
- -ブリナツモマブによる治療を開始する前の2週間の放射線療法。
- -ブリナツモマブによる治療を開始する前の4週間以内の免疫療法（リツキシマブなど）。
- -ブリナツモマブによる治療を開始する前の4週間の白血病の治験薬。
- -インフォームドコンセントフォームに署名した後の治験薬による治療。
- -登録時の同種造血幹細胞移植（HSCT）の候補者患者。
- -ヒト免疫グロブリンまたは治験薬の成分に対する既知の過敏症。
- -異常な検査値：AST（SGOT）および/またはALT（SGPT）および/またはアルカリホスファターゼ≥5 ULN;総ビリルビン≥1.5 ULN（ギルバート症候群またはミューレングラハト病に関連しない限り）; -クレアチニン≥1.5 ULN;推定クレアチニンクリアランス < 50 ml/分;ヘモグロビン≧9g/dl（輸血可）。
- -ブリナツモマブによる治療を開始する前の5年間のALL以外の悪性疾患の病歴、皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌または子宮頸部の上皮内癌を除く。
- -制御されていないアクティブな感染症、または調査員の裁量により、研究の実施を妨げると考えられるその他の併発疾患または病状。
- -HIV感染または慢性B型肝炎ウイルス（HBsAg陽性）またはC型肝炎ウイルス感染（抗HCV陽性）。
- 妊娠中または授乳中の女性。
- -研究への参加中およびその後少なくとも3か月間、効果的な避妊方法を使用する意思がない出産の可能性のある女性。 -研究への参加中およびその後少なくとも3か月間、パートナーが妊娠するのを防ぐための措置を講じる意思がない男性。
- -ブリナツモマブによる前治療。
- プロトコルの要件を満たすことを望まない、または満たすことができない患者
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ブリナツモマブ
寛解導入療法後のMRDが0.1%未満（1×10-3未満）の高リスクフィラデルフィア染色体陰性（Ph-）急性リンパ芽球性白血病（ALL）の55歳以下の患者の早期地固め相にブリナツモマブを投与。
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ブリナツモマブは、B 細胞の表面に発現する CD19 と T 細胞の表面に発現する CD3 に特異的に結合するように設計された二重特異性モノクローナル抗体です。
T 細胞受容体複合体 (TCR) 上の CD3 を B 細胞上の CD19 に接続することにより、内因性 T 細胞を活性化します。
ブリナツモマブの抗腫瘍活性は、T 細胞ががん細胞に存在する特定の TCR またはペプチド抗原を保有しているかどうかには依存しませんが、標的細胞の HLA には依存せず、ポリクローナルです。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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マルチパラメトリックフローサイトメトリーによる微小残存病変の縮小率を評価する
時間枠：1年
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高リスクフィラデルフィア染色体陰性（Ph-）急性リンパ芽球性白血病（ALL ) 導入療法後の MRD < 0.1% (< 1×10-3)。
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1年
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協力者と研究者
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研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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