ПЕТЕМА-БЛИН-01/ПЭТ069014 (БЛИН-01)
Открытое исследование фазы II для оценки влияния блинатумомаба, вводимого во время консолидации, на снижение уровня минимальной остаточной болезни (МОБ), оцененной с помощью проточной цитометрии, у взрослых пациентов в возрасте до 55 лет с высоким риском филадельфийской хромосомы. Ph-) Острый лимфобластный лейкоз (ALL) с хорошим ответом (MRD <0,1%) после индукционной терапии
Испанская группа PETHEMA лечит пациентов с ОЛЛ высокого риска без филадельфийской хромосомы в возрасте от 18 до 55 лет на основании клиренса МОБ, оцененного с помощью проточной цитометрии в централизованном центре оценки. Пациентам с МОБ < 0,1% (< 1×10-3) после индукции и < 0,01% (< 1×10-4) после ранней консолидации назначают химиотерапию (поздняя консолидация и поддерживающая).
Химиотерапия ранней консолидации состоит из трех циклов, включающих высокие дозы MTX, ARA-C и ASP вместе с винкристином и дексаметазоном. Ту же терапию повторяют в период поздней консолидации, если МОБ после ранней консолидации < 0,01% (< 1×10-4). Затем проводят поддерживающую терапию на срок до 2 лет с даты CR. Этим пациентам не проводят алло-ТГСК, если они сохраняют адекватный клиренс МОБ.
Несмотря на адекватный клиренс МОБ, у части пациентов (около 25%) возникают рецидивы, что делает необходимыми другие подходы, чтобы попытаться снизить частоту рецидивов. Интенсификация существующих в настоящее время режимов химиотерапии вряд ли увеличит частоту излечения и, вероятно, значительно повысит токсичность. Перспективным вариантом представляется использование таргетных иммунотерапевтических агентов, таких как блинатумомаб, который продемонстрировал эффективность и безопасность у пациентов с Р/Р ОЛЛ, а также у пациентов с ОЛЛ и МОБ+ [30-33].
Поэтому было бы интересно оценить потенциальную эффективность применения блинатумомаба у пациентов с КР для более частого и более интенсивного снижения МОБ в период ранней и поздней консолидации. Наша гипотеза состоит в том, что блинатумомаб еще больше снизит уровень МОБ, и это может привести к снижению частоты рецидивов у этих пациентов.
В этом испытании третий цикл ранней консолидации будет заменен циклом блинатумомаба, и то же самое будет сделано в период поздней консолидации. Мы надеемся, что эта стратегия увеличит степень ответа MRD и предотвратит рецидивы.
Кроме того, в качестве вторичной цели, мы будем исследовать безопасность введения блинатумомаба после введения высоких доз химиотерапии, включая метотрексат, ARA-C и ASP.
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
На предварительном этапе пациенты получают лечение в соответствии с обычной клинической практикой в испанских центрах в соответствии с протоколом PETHEMA для пациентов с ОЛЛ высокого риска (ALL-AR-11) с: Преднизоном (ПДН) 60 мг/м2, Перорально или внутривенно до полной характеристики ОЛЛ, максимум 7 дней, Тройная интратекальная терапия, Метотрексат (МТХ) 12 мг, АРА-С: 30 мг, Гидрокортизон 20 мг.
Стандартная индукционная химиотерапия, которую эти пациенты получают в соответствии с обычной клинической практикой в учреждениях Испании, в соответствии с протоколом PETHEMA для пациентов с ОЛЛ высокого риска (ALL-AR-11), состоит из: винкристина (VCR) 1,5 мг/м2 (максимум доза 2 мг) в/в дни 1, 8, 15 и 22, даунорубицин (ДНР) 45 мг/м2 в/в дни 1, 8, 15 и 22, преднизолон 60 мг/м2 в день, в/в или перорально, дни с 1 по 14, 30 мг/м2 в день, в/в или перорально, с 15 по 21 день, 15 мг/м2 в день, в/в или перорально, с 21 по 28 день, E. coli L-аспарагиназа (L-ASP) (Кидролаза®) 10 000 МЕ/м2, в/в, дни 16-20, 23-27, интратекальная химиотерапия ТИТ, день 1* (если не вводили в предфазе) и 22, метотрексат ( MTX) 12 мг, ARA-C: 30 мг, гидрокортизон 20 мг, G-CSF (п/к или в/в) с 15-го дня до количества нейтрофилов > 1000/мкл.
После проведения индукционной терапии будет проведен анализ костного мозга с морфологическим, генетическим и молекулярным исследованием, при необходимости, с централизованным определением МОБ с помощью МФЦ. В случае полного морфологического ответа и МОБ < 0,1% (< 1×10-3) пациент будет включен в исследование и получит консолидирующее и поддерживающее лечение в соответствии с протоколом.
Консолидация - ЦИКЛ 1 Химиотерапия для ранней консолидации, которую пациенты будут получать в первом цикле (21 день), состоит из: дексаметазона 20 мг/м2 в день, перорально или в/в дни 1-5, 10 мг/м2 в день, перорально или в/в день 6, 5 мг/м2 в день, перорально или в/в 7-й день, 2,5 мг/м2 в день, перорально или в/в 8-й день, винкристин 1,5 мг/м2 в день, в/в (максимум 2 мг) в 1-й и 8-й дни, метотрексар 3 г/ м2, в/в через 24 часа, L-аспарагиназа E. coli (L-ASP) (Кидролаза®): 20 000 МЕ/м2, в/в, 3-й день, Тройная интратекальная терапия, 1-й день.
Консолидация - ЦИКЛ 2
Химиотерапия ранней консолидации, которую пациент получит во втором цикле (21 день), состоит из:
Дексаметазон:
- 20 мг/м2 в день, перорально или в/в, дни 1-5.
- 10 мг/м2 в день, перорально или в/в, день 6.
- 5 мг/м2 в день, перорально или в/в, день 7.
- 2,5 мг/м2 в день, перорально или в/в, день 8.
АРА-С:
- 2 г/м2 каждые 12 часов, в течение 3 часов, 1-й и 2-й дни. Для пациентов старше 50 лет вдвое уменьшить дозу АРА-С.
- E. coli L-аспарагиназа (L-ASP) (Kidrolase®): 20 000 МЕ/м2, в/в, день 3. Уменьшите дозу вдвое для пациентов старше 50 лет, поскольку токсичность любого типа ASP увеличивается с возрастом.
- Тройная интратекальная терапия на 4-й день (назначается в этот же день, чтобы отделить интратекальную терапию от высоких доз ARA-C).
Консолидация – ЦИКЛ 3 В третьем цикле ранней консолидации будет вводиться исследуемый препарат блинатумомаб.
- Блинатумомаб 28 мкг/день в виде непрерывной инфузии внутривенно в течение 4 недель.
- Тройная интратекальная терапия 1-й день.
Поздняя консолидация Через две недели после завершения лечения блинатумомабом, в случае МОБ < 0,01% (< 1×10-4), пациенты получат 2 блока интенсивной химиотерапии (идентичные блокам при ранней консолидации), разделенные 3 неделями, а затем циклом лечения блинатумомабом, исследуемым лекарственным средством, в течение 4 недель.
После проведения поздней консолидирующей терапии будет проведено исследование костного мозга. В случае MRD < 0,01% (< 1×10-4) пациент будет получать поддерживающую терапию. Если этот уровень MRD не будет достигнут, пациент будет исключен из исследования и подвергнут трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в соответствии с обычной клинической практикой в испанских учреждениях.
Поддерживающая терапия, которую пациенты будут получать на этом этапе исследования, будет состоять из непрерывного введения химиотерапии (меркаптопурин и метотрексат) с повторными индукциями на срок до одного года после CR.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Barcelona, Испания
- Hospital Clinic De Barcelona
-
Barcelona, Испания
- Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
-
Barcelona, Испания
- Hospital Vall d'Hebron
-
Barcelona, Испания
- Hospital ICO Hospitalet
-
Madrid, Испания
- Hospital Universitario 12 de Octubre
-
Málaga, Испания
- . Hospital Clínico Universitario Virgen de la Victoria
-
Oviedo, Испания
- Hospital Central de Asturias
-
Salamanca, Испания
- Hospital Clinico Universitario de Salamanca
-
Santiago De Compostela, Испания
- C.H.U, de Santiago
-
Sevilla, Испания
- H. Virgen del Rocio
-
Valencia, Испания
- Hospital Universitario y Politecnico La Fe
-
-
Barcelona
-
Badalona, Barcelona, Испания
- Hospital Germans Trias i Pujol
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Мужчины и женщины от 18 до 55 лет включительно.
- Пациенты с филадельфийской хромосомой-негативной или BCR-ABL-негативной, CD19-позитивной ОЛЛ, с характеристиками высокого риска. Определение ОЛЛ высокого риска предполагает наличие одного или нескольких из следующих факторов: Возраст 30-55 лет; Лейкоциты > 30×109/л при В-предшественнике ОЛЛ; Любая из следующих цитогенетических или молекулярных аномалий: аномалии 11q23 или подтвержденная перестройка MLL; Сложный кариотип (более 5 хромосомных аномалий); Pro-B ALL, независимо от количества лейкоцитов.
- Предшествующее лечение в соответствии с обычной клинической практикой в испанских центрах, в соответствии с протоколом PETHEMA для пациентов с ОЛЛ высокого риска (ALL-AR-11), в полной ремиссии (МОБ < 0,1%) (< 1×10-3) централизованно оценка с помощью проточной цитометрии) после индукционной терапии.
- ЭКОГ < 2.
- Способность понять исследование и готовность подписать письменную форму информированного согласия
Критерий исключения:
- Филадельфийская хромосома положительная (Ph+) ВСЕ.
- Лейкемия Беркитта (зрелый фенотип В) по классификации ВОЗ.
- Т-клеточный ВСЕ.
- B-предшественник ОЛЛ с характеристиками высокого риска и МОБ ≥ 0,1% (≥ 1×10-3) после индукционной химиотерапии.
- В анамнезе или наличии клинически значимого заболевания центральной нервной системы (ЦНС): эпилепсия, судороги, парезы, афазия, инсульт, тяжелые черепно-мозговые травмы, деменция, болезнь Паркинсона, мозжечковая болезнь, органический мозговой синдром, психоз.
- Наличие или наличие в анамнезе аутоиммунного заболевания, потенциально поражающего ЦНС.
- Лучевая терапия за 2 недели до начала лечения блинатумомабом.
- Иммунотерапия (например, ритуксимаб) в течение 4 недель до начала лечения блинатумомабом.
- Любой исследуемый препарат для лечения лейкемии за 4 недели до начала лечения блинатумомабом.
- Лечение любым исследуемым лекарственным средством после подписания формы информированного согласия.
- Пациент-кандидат на аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) на момент зачисления.
- Известная гиперчувствительность к иммуноглобулинам человека или к любому компоненту исследуемого продукта.
- Отклонения от нормы лабораторных показателей: АСТ (SGOT) и/или АЛТ (SGPT) и/или щелочная фосфатаза ≥ 5 ВГН; общий билирубин ≥ 1,5 ВГН (за исключением случаев, связанных с синдромом Жильбера или болезнью Мейленграхта); креатинин ≥ 1,5 ВГН; Расчетный клиренс креатинина < 50 мл/мин; Гемоглобин ≥ 9 г/дл (переливание разрешено).
- Злокачественное заболевание, кроме ОЛЛ, в анамнезе за 5 лет до начала лечения блинатумомабом, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака in situ шейки матки.
- Активная неконтролируемая инфекция или любое другое сопутствующее заболевание или состояние здоровья, которое считается препятствующим проведению исследования по усмотрению исследователя.
- ВИЧ-инфекция или хронический вирус гепатита В (HBsAg положительный) или вирусный гепатит С (анти-HCV положительный).
- Беременные или кормящие женщины.
- Женщины детородного возраста, которые не желают использовать эффективный метод контрацепции во время своего участия в исследовании и в течение как минимум 3 месяцев после него. Мужчины, которые не желают принимать меры для предотвращения беременности своей партнерши во время их участия в исследовании и в течение как минимум 3 месяцев после него.
- Предшествующее лечение блинатумомабом.
- Пациенты, которые не хотят или не могут выполнять требования протокола
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: блинатумомаб
Блинатумомаб вводили на этапе ранней консолидации у пациентов ≤ 55 лет с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) с отсутствием филадельфийской хромосомы (Ph-) высокого риска с MRD < 0,1% (< 1 × 10-3) после индукционной терапии.
|
Блинатумомаб представляет собой биспецифическое моноклональное антитело, предназначенное для специфического связывания с CD19, экспрессируемым на поверхности В-клеток, и с CD3, экспрессируемым на поверхности Т-клеток.
Он активирует эндогенные Т-клетки, соединяя CD3 на Т-клеточном рецепторном комплексе (TCR) с CD19 на В-клетках.
Противоопухолевая активность блинатумомаба не зависит от того, несут ли Т-клетки специфический TCR или пептидный антиген, присутствующий в раковых клетках, но она поликлональна и не зависит от HLA на клетках-мишенях.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Оценить степень снижения минимальной остаточной болезни, определяемую с помощью мультипараметрической проточной цитометрии.
Временное ограничение: 1 год
|
Оценить скорость снижения МОБ, определяемую MFC, после ранней консолидации после включения блинатумомаба, вводимого во время ранней фазы консолидации, у пациентов в возрасте ≤ 55 лет с острым лимфобластным лейкозом с отсутствием филадельфийской хромосомы (Ph-) высокого риска (ОЛЛ). ) с МОБ < 0,1% (< 1×10-3) после индукционной терапии.
|
1 год
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- PETHEMA-BLIN-01
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .