PETHEMA-BLIN-01/PET069014 (BLIN-01)
Et åbent fase II-studie for at evaluere effekten af Blinatumomab administreret under konsolidering for at reducere niveauet af minimal restsygdom (MRD) vurderet gennem flowcytometri hos voksne patienter op til 55 år med højrisiko Philadelphia-kromosom-negative ( Ph-) Akut lymfatisk leukæmi (ALL) med god respons (MRD < 0,1%) efter induktionsterapi
Den spanske PETHEMA-gruppe behandler patienter med højrisiko Philadelphia kromosom-negativ ALL i alderen 18 til 55 år baseret på MRD-clearance vurderet ved flowcytometri på et centraliseret evalueringscenter. Patienter med MRD < 0,1 % (< 1×10-3) efter induktion og < 0,01 % (< 1×10-4) efter tidlig konsolidering tildeles kemoterapi (sen konsolidering og vedligeholdelse).
Tidlig konsolideringskemoterapi består af tre cyklusser, herunder høje doser af MTX, ARA-C og ASP, sammen med vincristin og dexamethason. Den samme terapi gentages i den sene konsolideringsperiode, hvis MRD efter tidlig konsolidering er < 0,01 % (< 1×10-4). Vedligeholdelsesterapi administreres derefter i op til 2 år fra CR-datoen. Disse patienter får ikke allo-HSCT, hvis de opretholder tilstrækkelig MRD-clearance.
På trods af at de har tilstrækkelig MRD-clearance, oplever en del af patienterne (omkring 25%) tilbagefald, hvilket gør andre tilgange nødvendige for at forsøge at reducere tilbagefaldshyppigheden. Intensivering af eksisterende kemoterapiregimer vil sandsynligvis ikke øge helbredelsesraten og vil sandsynligvis øge toksiciteten betydeligt. Brugen af målrettede immunterapeutiske midler såsom blinatumomab, som har vist effektivitet og sikkerhed hos patienter med R/R ALL og hos patienter med ALL og MRD+, synes at være en lovende mulighed [30-33].
Derfor ville det være interessant at vurdere den potentielle effekt af at bruge blinatumomab til CR-patienter for at reducere MRD hyppigere og mere intenst i den tidlige og sene konsolideringsperiode. Vores hypotese er, at blinatumomab yderligere vil reducere niveauet af MRD, og dette kan føre til et fald i tilbagefaldsraten hos disse patienter.
Dette forsøg vil erstatte den tredje tidlige konsolideringscyklus med en cyklus af blinatumomab, og det samme vil blive gjort i den sene konsolideringsperiode. Vi håber, at denne strategi vil øge omfanget af MRD-reaktionen og forhindre tilbagefald.
Desuden, og som et sekundært mål, vil vi undersøge sikkerheden ved administration af blinatumomab efter administration af højdosis kemoterapi inklusive MTX, ARA-C og ASP
Studieoversigt
Status
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
I præfasen får patienterne behandling i henhold til rutinemæssig klinisk praksis på spanske steder i overensstemmelse med PETHEMA-protokollen for patienter med højrisiko ALL (ALL-AR-11), med: Prednison (PDN) 60 mg/m2, PO eller IV indtil fuldstændig karakterisering af ALL, i maksimalt 7 dage, Trippel intratekal terapi, Methotrexat (MTX) 12 mg, ARA-C: 30 mg, Hydrocortison 20 mg.
Standard induktionskemoterapi, som disse patienter modtager i henhold til rutinemæssig klinisk praksis på spanske steder, i overensstemmelse med PETHEMA-protokollen for patienter med højrisiko ALL (ALL-AR-11), består af: Vincristin (VCR) 1,5 mg/m2 (maksimalt dosis 2 mg) IV dag 1, 8, 15 og 22, Daunorubicin (DNR) 45 mg/m2 IV dag 1, 8, 15 og 22, prednison 60 mg/m2 pr. dag, IV eller PO, dag 1 til 14,30 mg/m2 pr. dag, IV eller PO, dag 15 til 21, 15 mg/m2 pr. dag, IV eller PO, dag 21 til 28, E. coli L-asparaginase (L-ASP) (Kidrolase®) 10.000 IE/m2, IV, dag 16-20, 23-27, intrathekal TIT-kemoterapi dag 1* (hvis ikke administreret i præ-fasen) og 22, methotrexat ( MTX) 12 mg, ARA-C: 30 mg, Hydrocortison 20 mg, G-CSF (SC eller IV) fra dag 15 indtil neutrofiler > 1000/µl.
Efter administration af induktionsterapi vil der blive udført en knoglemarvsanalyse med morfologisk, genetisk og molekylær undersøgelse om nødvendigt med en centraliseret MRD-bestemmelse med MFC. Ved fuldstændig morfologisk respons og MRD < 0,1 % (< 1×10-3) vil patienten blive optaget i forsøget og modtage konsoliderings- og vedligeholdelsesbehandling i henhold til protokol.
Konsolidering - CYKLUS 1 Tidlig konsolideringskemoterapi, som patienterne vil modtage i den første cyklus (21 dage) består af: dexamethason 20 mg/m2 pr. dag, PO eller IV dag 1-5, 10 mg/m2 pr. dag, PO eller IV dag 6, 5 mg/m2 pr. dag, PO eller IV dag 7, 2,5 mg/m2 pr. dag, PO eller IV dag 8, Vincristine 1,5 mg/m2 pr. dag, IV (maksimalt 2 mg) dag 1 og 8, Methotrexare 3g/ m2, IV på 24 timer, E. coli L-asparaginase (L-ASP) (Kidrolase®): 20.000 IE/m2, IV, dag 3, tredobbelt intratekal terapi dag 1.
Konsolidering - CYKLUS 2
Tidlig konsolideringskemoterapi, som patienten vil modtage i anden cyklus (21 dage) består af:
Dexamethason:
- 20 mg/m2 pr. dag, PO eller IV dag 1-5.
- 10 mg/m2 pr. dag, PO eller IV dag 6.
- 5 mg/m2 pr. dag, PO eller IV dag 7.
- 2,5 mg/m2 pr. dag, PO eller IV dag 8.
ARA-C:
- 2 g/m2 hver 12. time, over 3 timer, dag 1 og 2. Halver ARA-C for patienter over 50 år.
- E. coli L-asparaginase (L-ASP) (Kidrolase®): 20.000 IE/m2, IV, dag 3. Halver dosis til patienter over 50 år, da toksiciteten af enhver type ASP stiger med alderen.
- Tredobbelt intratekal terapi dag 4 (indgivet den dag for at holde den intratekale terapi adskilt fra højdosis ARA-C).
Konsolidering - CYKLUS 3 I den tredje tidlige konsolideringscyklus vil forsøgslægemidlet blinatumomab blive administreret.
- Blinatumomab 28 μg/dag som en kontinuerlig infusion, IV over 4 uger.
- Tredobbelt intratekal terapi dag 1.
Sen konsolidering To uger efter afslutning af blinatumomab-behandlingen, i tilfælde af MRD < 0,01 % (< 1×10-4), vil patienter modtage 2 blokke af intensiv kemoterapi (identisk med dem i tidlig konsolidering), adskilt af 3 uger, efterfulgt ved en behandlingscyklus med blinatumomab, forsøgslægemidlet, i 4 uger.
Efter administration af sen konsolideringsterapi vil der blive udført en knoglemarvsundersøgelse. Ved MRD < 0,01 % (< 1×10-4) vil patienten modtage vedligeholdelsesbehandling. Hvis dette MRD-niveau ikke opnås, vil patienten blive trukket tilbage fra undersøgelsen og gennemgå en hæmatopoietisk stamcelletransplantation i henhold til rutinemæssig klinisk praksis på spanske steder.
Den vedligeholdelsesbehandling, som patienterne vil modtage i denne fase af forsøget, vil bestå af kontinuerlig kemoterapiadministration (mercaptopurin og methotrexat) med reduktioner i op til et år fra CR
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Barcelona, Spanien
- Hospital Clinic de Barcelona
-
Barcelona, Spanien
- Hospital De La Santa Creu I Sant Pau
-
Barcelona, Spanien
- Hospital Vall d'Hebron
-
Barcelona, Spanien
- Hospital ICO Hospitalet
-
Madrid, Spanien
- Hospital Universitario 12 De Octubre
-
Málaga, Spanien
- . Hospital Clínico Universitario Virgen de la Victoria
-
Oviedo, Spanien
- Hospital Central de Asturias
-
Salamanca, Spanien
- Hospital Clinico Universitario de Salamanca
-
Santiago De Compostela, Spanien
- C.H.U, de Santiago
-
Sevilla, Spanien
- H. Virgen del Rocío
-
Valencia, Spanien
- Hospital Universitario Y Politecnico La Fe
-
-
Barcelona
-
Badalona, Barcelona, Spanien
- Hospital Germans Trias i Pujol
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Mænd og kvinder mellem 18 og 55 år, begge inklusive.
- Patienter med Philadelphia kromosom-negativ eller BCR-ABL-negativ, CD19-positiv ALL, med højrisiko-karakteristika. Definitionen af højrisiko ALL indebærer tilstedeværelsen af en eller flere af følgende faktorer: I alderen 30-55 år; Leukocytter > 30×109/l i B-precursor ALL; Enhver af følgende cytogenetiske eller molekylære abnormiteter: 11q23 abnormiteter eller påvist MLL-omlejring; Kompleks karyotype (mere end 5 kromosomabnormaliteter); Pro-B ALL, uanset antallet af leukocytter.
- Tidligere behandling i henhold til rutinemæssig klinisk praksis i spanske centre, i overensstemmelse med PETHEMA-protokollen for patienter med højrisiko ALL (ALL-AR-11), i fuldstændig remission (MRD < 0,1%) (< 1×10-3) centraliseret vurdering gennem flowcytometri) efter induktionsbehandling.
- ØKOG < 2.
- Evne til at forstå undersøgelsen og villighed til at underskrive den skriftlige informerede samtykkeerklæring
Ekskluderingskriterier:
- Philadelphia kromosom-positiv (Ph+) ALL.
- Burkitts leukæmi (moden B-fænotype) i henhold til WHO-klassifikationen.
- T-celle ALLE.
- B-precursor ALL med højrisikokarakteristika og MRD ≥ 0,1 % (≥ 1×10-3) efter modtagelse af induktionskemoterapi.
- Tidligere historie eller tilstedeværelse af en klinisk signifikant sygdom i centralnervesystemet (CNS): epilepsi, kramper, pareser, afasi, slagtilfælde, alvorlige hjerneskader, demens, Parkinsons sygdom, cerebellar sygdom, organisk hjernesyndrom, psykose.
- Tilstedeværelse eller historie af en autoimmun sygdom, der potentielt påvirker CNS.
- Strålebehandling i de 2 uger før start af behandling med blinatumomab.
- Immunterapi (f.eks. rituximab) inden for 4 uger før start af behandling med blinatumomab.
- Ethvert forsøgsprodukt for leukæmi i de 4 uger før start af behandling med blinatumomab.
- Behandling med ethvert forsøgslægemiddel efter underskrivelse af den informerede samtykkeerklæring.
- Kandidatpatient til allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) på tidspunktet for indskrivning.
- Kendt overfølsomhed over for humane immunglobuliner eller over for en hvilken som helst komponent i forsøgsproduktet.
- Unormale laboratorieværdier: AST (SGOT) og/eller ALAT (SGPT) og/eller alkalisk fosfatase ≥ 5 ULN; total bilirubin ≥ 1,5 ULN (medmindre relateret til Gilberts syndrom eller Meulengrachts sygdom); Kreatinin ≥ 1,5 ULN; Estimeret kreatininclearance < 50 ml/min; Hæmoglobin ≥ 9 g/dl (transfusion tilladt).
- Anamnese med anden malign sygdom end ALL i de 5 år forud for påbegyndelse af behandling med blinatumomab, med undtagelse af basal- eller pladecellekarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen.
- Aktiv ukontrolleret infektion eller enhver anden samtidig sygdom eller medicinsk tilstand, der anses for at forstyrre gennemførelsen af undersøgelsen efter investigatorens skøn.
- HIV-infektion eller kronisk hepatitis B-virus (HBsAg-positiv) eller hepatitis C-virusinfektion (anti-HCV-positiv).
- Gravide eller ammende kvinder.
- Kvinder i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at bruge en effektiv præventionsmetode under deres deltagelse i undersøgelsen og i mindst 3 måneder derefter. Mænd, der ikke er villige til at træffe foranstaltninger for at forhindre deres partner i at blive gravid under deres deltagelse i undersøgelsen og i mindst 3 måneder derefter.
- Tidligere behandling med blinatumomab.
- Patienter, der ikke ønsker eller er ude af stand til at opfylde protokolkravene
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: blinatumomab
blinatumomab administreret i den tidlige konsolideringsfase hos patienter ≤ 55 år med højrisiko Philadelphia kromosom-negativ (Ph-) akut lymfatisk leukæmi (ALL) med MRD < 0,1 % (< 1×10-3) efter induktionsbehandling.
|
Blinatumomab er et bispecifikt monoklonalt antistof designet til at binde specifikt til CD19, udtrykt på overfladen af B-celler, og til CD3, udtrykt på overfladen af T-celler.
Det aktiverer endogene T-celler ved at forbinde CD3 på T-cellereceptorkomplekset (TCR) med CD19 på B-cellerne.
Antitumoraktiviteten af blinatumomab afhænger ikke af, om T-cellerne bærer en specifik TCR eller peptidantigener til stede i cancerceller, men den er polyklonal og uafhængig af HLA på målcellerne
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
At vurdere reduktionshastigheden af den minimale resterende sygdom bestemt ved multiparametrisk flowcytometri
Tidsramme: 1 år
|
For at vurdere reduktionshastigheden af MRD bestemt af MFC efter tidlig konsolidering efter inklusion af blinatumomab administreret i den tidlige konsolideringsfase hos patienter ≤ 55 år med højrisiko Philadelphia kromosom-negativ (Ph-) akut lymfatisk leukæmi (ALL) ) med MRD < 0,1 % (< 1×10-3) efter induktionsbehandling.
|
1 år
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- PETHEMA-BLIN-01
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .