PETHEMA-BLIN-01/PET069014 (BLIN-01)
Uno studio di fase II in aperto per valutare l'effetto di Blinatumomab somministrato durante il consolidamento per ridurre il livello di malattia minima residua (MRD) valutato mediante citometria a flusso in pazienti adulti fino a 55 anni di età con cromosoma Philadelphia negativo ad alto rischio ( Ph-) Leucemia linfoblastica acuta (ALL) con buona risposta (MRD < 0,1%) dopo terapia di induzione
Il gruppo spagnolo PETHEMA tratta pazienti con LLA negativa al cromosoma Philadelphia ad alto rischio, di età compresa tra 18 e 55 anni, in base alla clearance della MRD valutata mediante citometria a flusso presso un centro di valutazione centralizzato. I pazienti con MRD < 0,1% (< 1×10-3) dopo l'induzione e < 0,01% (< 1×10-4) dopo il consolidamento precoce sono assegnati a ricevere la chemioterapia (consolidamento tardivo e mantenimento).
La chemioterapia di consolidamento precoce consiste in tre cicli comprendenti alte dosi di MTX, ARA-C e ASP, insieme a vincristina e desametasone. La stessa terapia viene ripetuta nel periodo di consolidamento tardivo se la MRD dopo il consolidamento precoce è < 0,01% (< 1×10-4). La terapia di mantenimento viene quindi somministrata per un massimo di 2 anni dalla data della CR. Questi pazienti non ricevono allo-HSCT se mantengono un'adeguata clearance della MRD.
Pur avendo un'adeguata clearance della MRD, una percentuale di pazienti (circa il 25%) sperimenta una ricaduta, il che rende necessari altri approcci per cercare di ridurre il tasso di recidiva. È improbabile che l'intensificazione dei regimi chemioterapici attualmente esistenti aumenti il tasso di guarigione e probabilmente aumenterebbe significativamente la tossicità. L'uso di agenti immunoterapeutici mirati come il blinatumomab, che ha dimostrato efficacia e sicurezza nei pazienti con LLA R/R e nei pazienti con LLA e MRD+, sembra essere un'opzione promettente [30-33].
Pertanto, sarebbe interessante valutare la potenziale efficacia dell'uso di blinatumomab nei pazienti con CR per ridurre la MRD più frequentemente e più intensamente durante il periodo di consolidamento precoce e tardivo. La nostra ipotesi è che blinatumomab ridurrà ulteriormente il livello di MRD e ciò potrebbe portare a una diminuzione del tasso di recidiva in questi pazienti.
Questo studio sostituirà il terzo ciclo di consolidamento iniziale con un ciclo di blinatumomab, e lo stesso verrà fatto nel periodo di consolidamento tardivo. Ci auguriamo che questa strategia aumenti l'estensione della risposta MRD e prevenga le ricadute.
Inoltre, e come obiettivo secondario, studieremo la sicurezza della somministrazione di blinatumomab dopo la somministrazione di chemioterapia ad alte dosi tra cui MTX, ARA-C e ASP
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Nella fase preliminare, i pazienti ricevono un trattamento secondo la pratica clinica di routine presso i siti spagnoli, in conformità con il protocollo PETHEMA per i pazienti con LLA ad alto rischio (ALL-AR-11), con: Prednisone (PDN) 60 mg/m2, PO o EV fino alla completa caratterizzazione della LLA, per un massimo di 7 giorni, Tripla terapia intratecale, Metotrexato (MTX) 12 mg, ARA-C: 30 mg, Idrocortisone 20 mg.
La chemioterapia di induzione standard che questi pazienti ricevono secondo la pratica clinica di routine presso i siti spagnoli, in conformità con il protocollo PETHEMA per i pazienti con LLA ad alto rischio (ALL-AR-11), consiste in: Vincristina (VCR) 1,5 mg/m2 (massimo dose 2 mg) IV giorni 1, 8, 15 e 22, Daunorubicina (DNR) 45 mg/m2 IV giorni 1, 8, 15 e 22, prednisone 60 mg/m2 al giorno, IV o PO, giorni da 1 a 14,30 mg/m2 al giorno, EV o PO, giorni da 15 a 21, 15 mg/m2 al giorno, EV o PO, giorni da 21 a 28,E. coli L-asparaginasi (L-ASP) (Kidrolase®) 10.000 UI/m2, IV, giorni 16-20, 23-27, chemioterapia TIT intratecale giorno 1* (se non somministrato nella fase preliminare) e 22, metotrexato ( MTX) 12 mg, ARA-C: 30 mg, Idrocortisone 20 mg, G-CSF (SC o IV) dal giorno 15 fino a neutrofili > 1000/µl.
Dopo la somministrazione della terapia di induzione, verrà eseguita un'analisi del midollo osseo con studio morfologico, genetico e molecolare se necessario, con determinazione centralizzata dell'MRD mediante MFC. In caso di risposta morfologica completa e MRD <0,1% (<1×10-3), il paziente verrà arruolato nello studio e riceverà un trattamento di consolidamento e mantenimento secondo il protocollo.
Consolidamento - CICLO 1 La chemioterapia di consolidamento precoce che i pazienti riceveranno nel primo ciclo (21 giorni) consiste in: desametasone 20 mg/m2 al giorno, PO o IV giorni 1-5, 10 mg/m2 al giorno, PO o IV giorno 6, 5 mg/m2 al giorno, PO o IV giorno 7, 2,5 mg/m2 al giorno, PO o IV giorno 8, Vincristina 1,5 mg/m2 al giorno, EV (massimo 2 mg) giorni 1 e 8, Metotrexare 3 g/ m2, IV in 24 ore, E. coli L-asparaginasi (L-ASP) (Kidrolase®): 20.000 UI/m2, IV, giorno 3, Tripla terapia intratecale giorno 1.
Consolidamento - CICLO 2
La chemioterapia di consolidamento precoce che il paziente riceverà nel secondo ciclo (21 giorni) consiste in:
Desametasone:
- 20 mg/m2 al giorno, PO o IV giorni 1-5.
- 10 mg/m2 al giorno, PO o IV giorno 6.
- 5 mg/m2 al giorno, PO o IV giorno 7.
- 2,5 mg/m2 al giorno, PO o IV giorno 8.
ARA-C:
- 2 g/m2 ogni 12 ore, nell'arco di 3 ore, giorni 1 e 2. Dimezzare l'ARA-C per pazienti di età superiore ai 50 anni.
- E. coli L-asparaginasi (L-ASP) (Kidrolase®): 20.000 UI/m2, IV, giorno 3. Dimezzare la dose per i pazienti di età superiore ai 50 anni poiché la tossicità di qualsiasi tipo di ASP aumenta con l'età.
- Terapia intratecale tripla giorno 4 (somministrata quel giorno per mantenere la terapia intratecale separata dalla dose elevata di ARA-C).
Consolidamento - CICLO 3 Nel terzo ciclo di consolidamento iniziale, verrà somministrato il farmaco sperimentale blinatumomab.
- Blinatumomab 28 μg/die in infusione continua, EV per 4 settimane.
- Tripla terapia intratecale giorno 1.
Consolidamento tardivo Due settimane dopo aver completato il trattamento con blinatumomab, in caso di MRD < 0,01% (< 1×10-4), i pazienti riceveranno 2 blocchi di chemioterapia intensiva (identici a quelli del consolidamento precoce), separati da 3 settimane, seguiti da un ciclo di trattamento con blinatumomab, il medicinale sperimentale, per 4 settimane.
Dopo aver somministrato la terapia di consolidamento tardiva, verrà condotto uno studio del midollo osseo. In caso di MRD < 0,01% (< 1×10-4), il paziente riceverà un trattamento di mantenimento. Se questo livello di MRD non viene raggiunto, il paziente verrà ritirato dallo studio e sottoposto a trapianto di cellule staminali emopoietiche, secondo la pratica clinica di routine presso i siti spagnoli.
La terapia di mantenimento che i pazienti riceveranno in questa fase della sperimentazione consisterà nella somministrazione continua di chemioterapia (mercaptopurina e metotrexato) con reinduzioni fino a un anno dalla CR
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Barcelona, Spagna
- Hospital Clinic de Barcelona
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Barcelona, Spagna
- Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
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Barcelona, Spagna
- Hospital Vall d'Hebron
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Barcelona, Spagna
- Hospital ICO Hospitalet
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Madrid, Spagna
- Hospital Universitario 12 de Octubre
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Málaga, Spagna
- . Hospital Clínico Universitario Virgen de la Victoria
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Oviedo, Spagna
- Hospital Central de Asturias
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Salamanca, Spagna
- Hospital Clínico Universitario de Salamanca
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Santiago De Compostela, Spagna
- C.H.U, de Santiago
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Sevilla, Spagna
- H. Virgen del Rocío
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Valencia, Spagna
- Hospital Universitario Y Politecnico La Fe
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Barcelona
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Badalona, Barcelona, Spagna
- Hospital Germans Trias i Pujol
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Uomini e donne di età compresa tra i 18 e i 55 anni, entrambi inclusi.
- Pazienti con ALL cromosoma Philadelphia negativo o BCR-ABL negativo, CD19 positivo, con caratteristiche ad alto rischio. La definizione di LLA ad alto rischio implica la presenza di uno o più dei seguenti fattori: Età 30-55 anni; Leucociti > 30×109/l nella LLA da precursori delle cellule B; Una qualsiasi delle seguenti anomalie citogenetiche o molecolari: anomalie 11q23 o comprovato riarrangiamento MLL; Cariotipo complesso (più di 5 anomalie cromosomiche); Pro-B ALL, indipendentemente dal numero di leucociti.
- Trattamento precedente secondo la pratica clinica di routine nei centri spagnoli, in accordo con il protocollo PETHEMA per i pazienti con LLA ad alto rischio (ALL-AR-11), in remissione completa (MRD < 0,1%) (< 1×10-3) centralizzato valutazione mediante citometria a flusso) dopo la terapia di induzione.
- ECOG < 2.
- Capacità di comprendere lo studio e disponibilità a firmare il modulo di consenso informato scritto
Criteri di esclusione:
- LLA positiva al cromosoma Philadelphia (Ph+).
- Leucemia di Burkitt (fenotipo B maturo) secondo la classificazione dell'OMS.
- ALL a cellule T.
- LLA da precursori delle cellule B con caratteristiche ad alto rischio e MRD ≥ 0,1% (≥ 1 × 10-3) dopo aver ricevuto chemioterapia di induzione.
- Storia precedente o presenza di una malattia clinicamente significativa del sistema nervoso centrale (SNC): epilessia, convulsioni, paresi, afasia, ictus, gravi lesioni cerebrali, demenza, morbo di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome cerebrale organica, psicosi.
- Presenza o anamnesi di una malattia autoimmune che potenzialmente interessa il sistema nervoso centrale.
- Radioterapia nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento con blinatumomab.
- Immunoterapia (ad es. Rituximab) nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento con blinatumomab.
- Qualsiasi prodotto sperimentale per la leucemia nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento con blinatumomab.
- Trattamento con qualsiasi medicinale sperimentale dopo aver firmato il modulo di consenso informato.
- Paziente candidato al trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT) al momento dell'arruolamento.
- Ipersensibilità nota alle immunoglobuline umane o a qualsiasi componente del prodotto sperimentale.
- Valori di laboratorio anomali: AST (SGOT) e/o ALT (SGPT) e/o fosfatasi alcalina ≥ 5 ULN; bilirubina totale ≥ 1,5 ULN (a meno che non sia correlato alla sindrome di Gilbert o alla malattia di Meulengracht); Creatinina ≥ 1,5 ULN; Clearance stimata della creatinina < 50 ml/min; Emoglobina ≥ 9 g/dl (trasfusione consentita).
- Storia di malattia maligna diversa da LLA nei 5 anni precedenti l'inizio del trattamento con blinatumomab, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle o del carcinoma in situ della cervice.
- Infezione attiva incontrollata o qualsiasi altra malattia o condizione medica concomitante considerata come un'interferenza con la conduzione dello studio a discrezione dello sperimentatore.
- Infezione da HIV o virus dell'epatite cronica B (HBsAg positivo) o infezione da virus dell'epatite C (anti-HCV positivo).
- Donne incinte o che allattano.
- Le donne in età fertile che non desiderano utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante la loro partecipazione allo studio e per almeno 3 mesi successivi. Uomini che non sono disposti ad adottare misure per impedire alla propria partner di rimanere incinta durante la loro partecipazione allo studio e per almeno 3 mesi successivi.
- Precedente trattamento con blinatumomab.
- Pazienti che non vogliono o non sono in grado di soddisfare i requisiti del protocollo
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: blinatumomab
blinatumomab somministrato durante la fase iniziale di consolidamento in pazienti ≤ 55 anni con leucemia linfoblastica acuta (LLA) ad alto rischio con cromosoma Philadelphia negativo (Ph-) con MRD < 0,1% (< 1×10-3) dopo la terapia di induzione.
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Blinatumomab è un anticorpo monoclonale bispecifico progettato per legarsi specificamente al CD19, espresso sulla superficie delle cellule B, e al CD3, espresso sulla superficie delle cellule T.
Attiva le cellule T endogene collegando il CD3 sul complesso del recettore delle cellule T (TCR) con il CD19 sulle cellule B.
L'attività antitumorale di blinatumomab non dipende dal fatto che le cellule T trasportino uno specifico TCR o antigeni peptidici presenti nelle cellule tumorali, ma è policlonale e indipendente dall'HLA sulle cellule bersaglio
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Per valutare il tasso di riduzione della malattia residua minima determinata mediante citometria a flusso multiparametrico
Lasso di tempo: 1 anno
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Per valutare il tasso di riduzione della MRD determinato da MFC, dopo il consolidamento precoce in seguito all'inclusione di blinatumomab somministrato durante la fase di consolidamento precoce in pazienti di età ≤ 55 anni con leucemia linfoblastica acuta (LLA) ad alto rischio con cromosoma Philadelphia negativo (Ph-) ) con MRD < 0,1% (< 1×10-3) dopo la terapia di induzione.
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1 anno
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- PETHEMA-BLIN-01
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