PETEMA-BLIN-01/PET069014 (BLIN-01)
Un estudio abierto de fase II para evaluar el efecto de blinatumomab administrado durante la consolidación para reducir el nivel de enfermedad residual mínima (MRD) evaluada mediante citometría de flujo en pacientes adultos de hasta 55 años de edad con cromosoma Filadelfia negativo de alto riesgo ( Ph-) Leucemia linfoblástica aguda (LLA) con buena respuesta (MRD < 0,1 %) después de la terapia de inducción
El grupo español de PETHEMA trata a pacientes con LLA de alto riesgo con cromosoma Filadelfia negativo, de 18 a 55 años de edad, en función del aclaramiento de EMR evaluado por citometría de flujo en un centro de evaluación centralizado. Los pacientes con MRD < 0,1 % (< 1×10-3) después de la inducción y < 0,01 % (< 1×10-4) después de la consolidación temprana se asignan para recibir quimioterapia (consolidación tardía y mantenimiento).
La quimioterapia de consolidación temprana consta de tres ciclos que incluyen altas dosis de MTX, ARA-C y ASP, junto con vincristina y dexametasona. La misma terapia se repite en el período de consolidación tardía si la MRD después de la consolidación temprana es < 0,01% (< 1×10-4). Luego se administra la terapia de mantenimiento por hasta 2 años a partir de la fecha de RC. Estos pacientes no reciben alo-HSCT si mantienen una depuración adecuada de MRD.
A pesar de tener una eliminación adecuada de la EMR, una proporción de pacientes (alrededor del 25 %) experimenta una recaída, lo que hace que se necesiten otros enfoques para tratar de disminuir la tasa de recaída. Es probable que la intensificación de los regímenes de quimioterapia actualmente existentes no aumente la tasa de curación y probablemente aumente significativamente la toxicidad. El uso de agentes inmunoterapéuticos dirigidos como blinatumomab, que ha demostrado eficacia y seguridad en pacientes con LLA R/R y en pacientes con LLA y ERM+, parece ser una opción prometedora [30-33].
Por lo tanto, sería interesante evaluar la eficacia potencial del uso de blinatumomab en pacientes con RC para reducir la ERM con mayor frecuencia e intensidad durante el período de consolidación temprano y tardío. Nuestra hipótesis es que blinatumomab reducirá aún más el nivel de MRD y esto podría conducir a una disminución en la tasa de recaídas en estos pacientes.
Este ensayo reemplazará el tercer ciclo de consolidación temprana con un ciclo de blinatumomab, y se hará lo mismo en el período de consolidación tardía. Esperamos que esta estrategia aumente el alcance de la respuesta de MRD y prevenga recaídas.
Además, y como objetivo secundario, investigaremos la seguridad de la administración de blinatumomab tras la administración de altas dosis de quimioterapia incluyendo MTX, ARA-C y ASP
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
En la prefase, los pacientes reciben tratamiento según la práctica clínica habitual en los centros españoles, de acuerdo con el protocolo PETHEMA para pacientes con LLA de alto riesgo (ALL-AR-11), con: Prednisona (PDN) 60 mg/m2, VO o IV hasta caracterización completa de la LLA, por un máximo de 7 días, Triple terapia intratecal, Metotrexato (MTX) 12 mg, ARA-C: 30 mg, Hidrocortisona 20 mg.
La quimioterapia de inducción estándar que reciben estos pacientes según la práctica clínica habitual en los centros españoles, de acuerdo con el protocolo PETHEMA para pacientes con LLA de alto riesgo (ALL-AR-11), consiste en: Vincristina (VCR) 1,5 mg/m2 (máximo dosis 2 mg) IV días 1, 8, 15 y 22, Daunorubicina (DNR) 45 mg/m2 IV días 1, 8, 15 y 22, prednisona 60 mg/m2 por día, IV o PO, días 1 a 14,30 mg/m2 por día, IV o PO, días 15 a 21, 15 mg/m2 por día, IV o PO, días 21 a 28,E. coli L-asparaginasa (L-ASP) (Kidrolase®) 10.000 UI/m2, IV, días 16-20, 23-27, Quimioterapia TIT intratecal día 1* (si no se administró en la prefase) y 22, Metotrexato ( MTX) 12 mg, ARA-C: 30 mg, Hidrocortisona 20 mg, G-CSF (SC o IV) desde el día 15 hasta neutrófilos > 1000/µl.
Tras la administración de la terapia de inducción, se realizará una analítica de médula ósea con estudio morfológico, genético y molecular si fuera necesario, con determinación centralizada de EMR por MFC. En el caso de una respuesta morfológica completa y EMR < 0,1 % (< 1×10-3), el paciente se incluirá en el ensayo y recibirá tratamiento de consolidación y mantenimiento según el protocolo.
Consolidación - CICLO 1 La quimioterapia de consolidación temprana que recibirán los pacientes en el primer ciclo (21 días) consiste en: dexametasona 20 mg/m2 por día, PO o IV días 1-5, 10 mg/m2 por día, PO o IV día 6, 5 mg/m2 por día, PO o IV el día 7, 2,5 mg/m2 por día, PO o IV el día 8, Vincristina 1,5 mg/m2 por día, IV (máximo 2 mg) los días 1 y 8, Metotrexare 3 g/ m2, IV en 24 horas, E. coli L-asparaginasa (L-ASP) (Kidrolase®): 20.000 UI/m2, IV, día 3, Triple terapia intratecal día 1.
Consolidación - CICLO 2
La quimioterapia de consolidación temprana que recibirá el paciente en el segundo ciclo (21 días) consiste en:
Dexametasona:
- 20 mg/m2 por día, PO o IV días 1-5.
- 10 mg/m2 por día, PO o IV el día 6.
- 5 mg/m2 por día, PO o IV el día 7.
- 2,5 mg/m2 por día, PO o IV el día 8.
ARA-C:
- 2 g/m2 cada 12 horas, durante 3 horas, los días 1 y 2. Reducir a la mitad el ARA-C para pacientes mayores de 50 años.
- E. coli L-asparaginasa (L-ASP) (Kidrolase®): 20.000 UI/m2, IV, día 3. Reducir a la mitad la dosis para pacientes mayores de 50 años ya que la toxicidad de cualquier tipo de ASP aumenta con la edad.
- Terapia intratecal triple el día 4 (administrada ese día para mantener la terapia intratecal separada de la dosis alta de ARA-C).
Consolidación - CICLO 3 En el tercer ciclo de consolidación temprana, se administrará el fármaco en investigación blinatumomab.
- Blinatumomab 28 μg/día en infusión continua, IV durante 4 semanas.
- Triple terapia intratecal día 1.
Consolidación tardía A las dos semanas de finalizar el tratamiento con blinatumomab, en caso de EMR < 0,01% (< 1×10-4), los pacientes recibirán 2 bloques de quimioterapia intensiva (idénticos a los de consolidación temprana), separados por 3 semanas, seguidos por un ciclo de tratamiento con blinatumomab, el medicamento en investigación, durante 4 semanas.
Tras administrar la terapia de consolidación tardía, se realizará un estudio de médula ósea. En el caso de EMR < 0,01% (< 1×10-4), el paciente recibirá tratamiento de mantenimiento. Si no se alcanza este nivel de EMR, el paciente será retirado del estudio y se le realizará un trasplante de progenitores hematopoyéticos, según la práctica clínica habitual en los centros españoles.
La terapia de mantenimiento que recibirán los pacientes en esta fase del ensayo consistirá en la administración continua de quimioterapia (mercaptopurina y metotrexato) con reinducciones de hasta un año desde la RC
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Barcelona, España
- Hospital Clinic de Barcelona
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Barcelona, España
- Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
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Barcelona, España
- Hospital Vall d'Hebron
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Barcelona, España
- Hospital ICO Hospitalet
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Madrid, España
- Hospital Universitario 12 De Octubre
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Málaga, España
- . Hospital Clínico Universitario Virgen de la Victoria
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Oviedo, España
- Hospital Central de Asturias
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Salamanca, España
- Hospital Clinico Universitario de Salamanca
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Santiago De Compostela, España
- C.H.U, de Santiago
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Sevilla, España
- H. Virgen del Rocio
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Valencia, España
- Hospital Universitario y Politecnico La Fe
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Barcelona
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Badalona, Barcelona, España
- Hospital Germans Trias i Pujol
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Hombres y mujeres de 18 a 55 años, ambos inclusive.
- Pacientes con LLA con cromosoma Filadelfia negativo o BCR-ABL negativo, CD19 positivo, con características de alto riesgo. La definición de LLA de alto riesgo implica la presencia de uno o más de los siguientes factores: 30-55 años de edad; Leucocitos > 30×109/l en LLA de precursores B; Cualquiera de las siguientes anomalías citogenéticas o moleculares: anomalías 11q23 o reordenamiento MLL comprobado; Cariotipo complejo (más de 5 anomalías cromosómicas); Pro-B ALL, independientemente del número de leucocitos.
- Tratamiento previo según práctica clínica habitual en los centros españoles, según protocolo PETHEMA para pacientes con LLA de alto riesgo (ALL-AR-11), en remisión completa (MRD < 0,1%) (< 1×10-3) centralizado evaluación mediante citometría de flujo) después de la terapia de inducción.
- ECOG < 2.
- Capacidad para comprender el estudio y disposición para firmar el formulario de consentimiento informado por escrito
Criterio de exclusión:
- LLA con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+).
- Leucemia de Burkitt (fenotipo B maduro) según la clasificación de la OMS.
- LLA de células T.
- LLA de precursores B con características de alto riesgo y MRD ≥ 0,1 % (≥ 1×10-3) después de recibir quimioterapia de inducción.
- Historia previa o presencia de una enfermedad clínicamente significativa del sistema nervioso central (SNC): epilepsia, convulsiones, paresia, afasia, accidente cerebrovascular, lesiones cerebrales graves, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, síndrome cerebral orgánico, psicosis.
- Presencia o antecedentes de una enfermedad autoinmune que afecte potencialmente al SNC.
- Radioterapia en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento con blinatumomab.
- Inmunoterapia (p. ej., rituximab) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento con blinatumomab.
- Cualquier producto en investigación para la leucemia en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento con blinatumomab.
- Tratamiento con cualquier medicamento en investigación previa firma del consentimiento informado.
- Paciente candidato a trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TPH) en el momento de la inscripción.
- Hipersensibilidad conocida a las inmunoglobulinas humanas o a cualquier componente del producto en investigación.
- Valores de laboratorio anormales: AST (SGOT) y/o ALT (SGPT) y/o fosfatasa alcalina ≥ 5 LSN; bilirrubina total ≥ 1,5 LSN (a menos que esté relacionado con el síndrome de Gilbert o la enfermedad de Meulengracht); Creatinina ≥ 1,5 LSN; Aclaramiento de creatinina estimado < 50 ml/min; Hemoglobina ≥ 9 g/dl (transfusión permitida).
- Antecedentes de enfermedad maligna distinta de la LLA en los 5 años previos al inicio del tratamiento con blinatumomab, a excepción de carcinoma basocelular o epidermoide de piel o carcinoma in situ de cuello uterino.
- Infección activa no controlada, o cualquier otra enfermedad o condición médica concurrente que se considere que interfiere con la realización del estudio según el criterio del investigador.
- Infección por VIH o virus de la hepatitis B crónica (HBsAg positivo) o infección por el virus de la hepatitis C (anti-VHC positivo).
- Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
- Mujeres en edad fértil que no estén dispuestas a utilizar un método anticonceptivo eficaz durante su participación en el estudio y durante al menos 3 meses después. Hombres que no estén dispuestos a tomar medidas para evitar que su pareja quede embarazada durante su participación en el estudio y durante al menos 3 meses después.
- Tratamiento previo con blinatumomab.
- Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con los requisitos del protocolo
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: blinatumomab
blinatumomab administrado durante la fase de consolidación temprana en pacientes ≤ 55 años con leucemia linfoblástica aguda (LLA) con cromosoma Filadelfia negativo (Ph-) de alto riesgo con MRD < 0,1% (< 1×10-3) después de la terapia de inducción.
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Blinatumomab es un anticuerpo monoclonal biespecífico diseñado para unirse específicamente a CD19, expresado en la superficie de las células B, y a CD3, expresado en la superficie de las células T.
Activa las células T endógenas al conectar el CD3 en el complejo receptor de células T (TCR) con el CD19 en las células B.
La actividad antitumoral de blinatumomab no depende de si las células T portan un TCR específico o antígenos peptídicos presentes en las células cancerosas, sino que es policlonal e independiente del HLA de las células diana.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Evaluar la tasa de reducción de la enfermedad residual mínima determinada por citometría de flujo multiparamétrica
Periodo de tiempo: 1 año
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Evaluar la tasa de reducción de la EMR determinada por MFC, tras la consolidación temprana tras la inclusión de blinatumomab administrado durante la fase de consolidación temprana en pacientes ≤ 55 años con leucemia linfoblástica aguda (LLA) con cromosoma Filadelfia negativo (Ph-) de alto riesgo ) con MRD < 0,1% (< 1×10-3) después de la terapia de inducción.
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1 año
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Colaboradores e Investigadores
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- PETHEMA-BLIN-01
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