PETHEMA-BLIN-01/PET069014 (BLIN-01)
Um estudo aberto de Fase II para avaliar o efeito do Blinatumomabe administrado durante a consolidação para reduzir o nível de doença residual mínima (DRM) avaliada por meio de citometria de fluxo em pacientes adultos de até 55 anos de idade com cromossomo Filadélfia de alto risco negativo ( Ph-) Leucemia Linfoblástica Aguda (ALL) Com Boa Resposta (MRD < 0,1%) Após Terapia de Indução
O grupo espanhol PETHEMA trata pacientes com ALL de alto risco cromossômico Filadélfia negativo, com idades entre 18 e 55 anos, com base na depuração de MRD avaliada por citometria de fluxo em um centro de avaliação centralizado. Pacientes com DRM < 0,1% (< 1×10-3) após a indução e < 0,01% (< 1×10-4) após a consolidação precoce são designados para receber quimioterapia (consolidação tardia e manutenção).
A quimioterapia de consolidação precoce consiste em três ciclos incluindo altas doses de MTX, ARA-C e ASP, juntamente com vincristina e dexametasona. A mesma terapia é repetida no período de consolidação tardia se a MRD após a consolidação inicial for < 0,01% (< 1×10-4). A terapia de manutenção é então administrada por até 2 anos a partir da data de CR. Esses pacientes não recebem alo-HSCT se mantiverem a depuração MRD adequada.
Apesar de ter uma eliminação adequada de DRM, uma proporção de pacientes (cerca de 25%) apresenta recaída, o que torna necessárias outras abordagens para tentar diminuir a taxa de recaída. Não é provável que a intensificação dos regimes de quimioterapia atualmente existentes aumente a taxa de cura e provavelmente aumentaria significativamente a toxicidade. O uso de agentes imunoterapêuticos direcionados, como o blinatumomabe, que demonstrou eficácia e segurança em pacientes com R/R ALL e em pacientes com ALL e MRD+, parece ser uma opção promissora [30-33].
Portanto, seria interessante avaliar a eficácia potencial do uso de blinatumomabe em pacientes com RC para reduzir a DRM com mais frequência e intensidade durante o período de consolidação precoce e tardio. Nossa hipótese é que o blinatumomabe reduzirá ainda mais o nível de DRM e isso pode levar a uma diminuição na taxa de recaída nesses pacientes.
Este estudo substituirá o terceiro ciclo de consolidação precoce por um ciclo de blinatumomabe, e o mesmo será feito no período de consolidação tardia. Esperamos que esta estratégia aumente a extensão da resposta MRD e evite recaídas.
Além disso, e como objetivo secundário, investigaremos a segurança da administração de blinatumomabe após a administração de altas doses de quimioterapia incluindo MTX, ARA-C e ASP
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Na pré-fase, os pacientes recebem tratamento de acordo com a prática clínica de rotina nos centros espanhóis, de acordo com o protocolo PETHEMA para pacientes com ALL de alto risco (ALL-AR-11), com: Prednisona (PDN) 60 mg/m2, PO ou IV até completa caracterização do LLA, por no máximo 7 dias, terapia intratecal tripla, metotrexato (MTX) 12 mg, ARA-C: 30 mg, hidrocortisona 20 mg.
A quimioterapia de indução padrão que esses pacientes recebem de acordo com a prática clínica de rotina nos centros espanhóis, de acordo com o protocolo PETHEMA para pacientes com LLA de alto risco (ALL-AR-11), consiste em: Vincristina (VCR) 1,5 mg/m2 (máximo dose 2 mg) IV dias 1, 8, 15 e 22, Daunorrubicina (DNR) 45 mg/m2 IV dias 1, 8, 15 e 22, prednisona 60 mg/m2 por dia, IV ou PO, dias 1 a 14,30 mg/m2 por dia, IV ou PO, dias 15 a 21, 15 mg/m2 por dia, IV ou PO, dias 21 a 28,E. coli L-asparaginase (L-ASP) (Kidrolase®) 10.000 UI/m2, IV, dias 16-20, 23-27, Quimioterapia intratecal TIT dia 1* (se não administrado na pré-fase) e 22, Metotrexato ( MTX) 12 mg, ARA-C: 30 mg, Hidrocortisona 20 mg, G-CSF (SC ou IV) a partir do dia 15 até neutrófilos > 1000/µl.
Após a administração da terapia de indução, será realizada análise da medula óssea com estudo morfológico, genético e molecular, se necessário, com determinação centralizada de DRM por MFC. No caso de resposta morfológica completa e MRD < 0,1% (< 1×10-3), o paciente será incluído no estudo e receberá tratamento de consolidação e manutenção de acordo com o protocolo.
Consolidação - CICLO 1 A quimioterapia de consolidação precoce que os pacientes receberão no primeiro ciclo (21 dias) consiste em: dexametasona 20 mg/m2 por dia, PO ou IV dias 1-5, 10 mg/m2 por dia, PO ou IV dia 6, 5 mg/m2 por dia, PO ou IV dia 7, 2,5 mg/m2 por dia, PO ou IV dia 8, Vincristina 1,5 mg/m2 por dia, IV (máximo de 2 mg) dias 1 e 8, Metotrexare 3g/ m2, IV em 24 horas, E. coli L-asparaginase (L-ASP) (Kidrolase®): 20.000 UI/m2, IV, dia 3, terapia intratecal tripla dia 1.
Consolidação - CICLO 2
A quimioterapia de consolidação precoce que o paciente receberá no segundo ciclo (21 dias) consiste em:
Dexametasona:
- 20 mg/m2 por dia, PO ou IV dias 1-5.
- 10 mg/m2 por dia, PO ou IV dia 6.
- 5 mg/m2 por dia, PO ou IV dia 7.
- 2,5 mg/m2 por dia, PO ou IV dia 8.
ARA-C:
- 2 g/m2 a cada 12 horas, acima de 3 horas, dias 1 e 2. Reduzir pela metade o ARA-C para pacientes com mais de 50 anos.
- E. coli L-asparaginase (L-ASP) (Kidrolase®): 20.000 UI/m2, IV, dia 3. Reduzir pela metade a dose para pacientes com mais de 50 anos de idade, pois a toxicidade de qualquer tipo de ASP aumenta com a idade.
- Terapia intratecal tripla dia 4 (administrada naquele dia para manter a terapia intratecal separada da alta dose de ARA-C).
Consolidação - CICLO 3 No terceiro ciclo de consolidação precoce, será administrado o medicamento experimental blinatumomabe.
- Blinatumomabe 28 μg/dia em infusão contínua, IV durante 4 semanas.
- Terapia intratecal tripla dia 1.
Consolidação tardia Duas semanas após o término do tratamento com blinatumomabe, no caso de DRM < 0,01% (< 1×10-4), os pacientes receberão 2 blocos de quimioterapia intensiva (idênticos aos da consolidação inicial), separados por 3 semanas, seguidos por um ciclo de tratamento com blinatumomab, o medicamento experimental, durante 4 semanas.
Após a administração da terapia de consolidação tardia, será realizado um estudo da medula óssea. No caso de DRM < 0,01% (< 1×10-4), o paciente receberá tratamento de manutenção. Se este nível de MRD não for alcançado, o paciente será retirado do estudo e submetido a um transplante de células-tronco hematopoiéticas, de acordo com a prática clínica de rotina nos centros espanhóis.
A terapia de manutenção que os pacientes receberão nesta fase do estudo consistirá na administração contínua de quimioterapia (mercaptopurina e metotrexato) com reinduções por até um ano a partir da RC
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Barcelona, Espanha
- Hospital Clinic de Barcelona
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Barcelona, Espanha
- Hospital de La Santa Creu i Sant Pau
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Barcelona, Espanha
- Hospital Vall d'hebrón
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Barcelona, Espanha
- Hospital ICO Hospitalet
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Madrid, Espanha
- Hospital Universitario 12 de Octubre
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Málaga, Espanha
- . Hospital Clínico Universitario Virgen de la Victoria
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Oviedo, Espanha
- Hospital Central de Asturias
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Salamanca, Espanha
- Hospital Clinico Universitario de Salamanca
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Santiago De Compostela, Espanha
- C.H.U, de Santiago
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Sevilla, Espanha
- H. Virgen del Rocío
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Valencia, Espanha
- Hospital Universitario y Politécnico La Fe
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Barcelona
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Badalona, Barcelona, Espanha
- Hospital Germans Trías i Pujol
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Homens e mulheres entre 18 e 55 anos, ambos inclusive.
- Pacientes com cromossomo Filadélfia negativo ou BCR-ABL negativo, CD19 positivo, com características de alto risco. A definição de LLA de alto risco implica a presença de um ou mais dos seguintes fatores: Idade 30-55 anos; Leucócitos > 30×109/l em B-precursor ALL; Qualquer uma das seguintes anormalidades citogenéticas ou moleculares: anormalidades 11q23 ou rearranjo MLL comprovado; Cariótipo complexo (mais de 5 anormalidades cromossômicas); Pro-B ALL, independentemente do número de leucócitos.
- Tratamento prévio de acordo com a prática clínica de rotina em centros espanhóis, de acordo com o protocolo PETHEMA para pacientes com ALL de alto risco (ALL-AR-11), em remissão completa (MRD < 0,1%) (< 1×10-3) centralizado avaliação por citometria de fluxo) após terapia de indução.
- ECOG < 2.
- Capacidade de entender o estudo e vontade de assinar o formulário de consentimento informado por escrito
Critério de exclusão:
- LLA positiva para cromossomo Filadélfia (Ph+).
- Leucemia de Burkitt (fenótipo B maduro) de acordo com a classificação da OMS.
- Célula T ALL.
- LLA B-precursora com características de alto risco e MRD ≥ 0,1% (≥ 1×10-3) após receber quimioterapia de indução.
- História prévia ou presença de uma doença clinicamente significativa do sistema nervoso central (SNC): epilepsia, convulsões, paresia, afasia, acidente vascular cerebral, lesões cerebrais graves, demência, doença de Parkinson, doença cerebelar, síndrome cerebral orgânica, psicose.
- Presença ou história de doença autoimune que pode afetar o SNC.
- Radioterapia nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento com blinatumomabe.
- Imunoterapia (por exemplo, rituximabe) dentro de 4 semanas antes do início do tratamento com blinatumomabe.
- Qualquer produto experimental para leucemia nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento com blinatumomabe.
- Tratamento com qualquer medicamento experimental após a assinatura do formulário de consentimento informado.
- Paciente candidato para transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) no momento da inscrição.
- Hipersensibilidade conhecida a imunoglobulinas humanas ou a qualquer componente do produto sob investigação.
- Valores laboratoriais anormais: AST (SGOT) e/ou ALT (SGPT) e/ou fosfatase alcalina ≥ 5 LSN; bilirrubina total ≥ 1,5 LSN (a menos que relacionado à síndrome de Gilbert ou doença de Meulengracht); Creatinina ≥ 1,5 LSN; Depuração estimada de creatinina < 50 ml/min; Hemoglobina ≥ 9 g/dl (transfusão permitida).
- História de doença maligna diferente de LLA nos 5 anos anteriores ao início do tratamento com blinatumomabe, com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular da pele ou carcinoma in situ do colo do útero.
- Infecção ativa não controlada ou qualquer outra doença ou condição médica concomitante considerada como interferindo na condução do estudo, a critério do investigador.
- Infecção por HIV ou infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBsAg positivo) ou infecção pelo vírus da hepatite C (anti-HCV positivo).
- Mulheres grávidas ou lactantes.
- Mulheres com potencial para engravidar que não desejam usar um método eficaz de contracepção durante sua participação no estudo e por pelo menos 3 meses depois disso. Homens que não estão dispostos a tomar medidas para evitar que suas parceiras engravidem durante sua participação no estudo e por pelo menos 3 meses depois disso.
- Tratamento prévio com blinatumomabe.
- Pacientes que não desejam ou não conseguem atender aos requisitos do protocolo
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: blinatumomabe
blinatumomabe administrado durante a fase inicial de consolidação em pacientes ≤ 55 anos com leucemia linfoblástica aguda (LLA) cromossoma Filadélfia negativa (Ph-) de alto risco com MRD < 0,1% (< 1 × 10-3) após terapia de indução.
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O blinatumomabe é um anticorpo monoclonal biespecífico projetado para se ligar especificamente ao CD19, expresso na superfície das células B, e ao CD3, expresso na superfície das células T.
Ele ativa as células T endógenas conectando o CD3 no complexo receptor de células T (TCR) com o CD19 nas células B.
A atividade antitumoral do blinatumomabe não depende se as células T carregam um TCR específico ou antígenos peptídicos presentes nas células cancerígenas, mas é policlonal e independente do HLA nas células-alvo
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Avaliar a taxa de redução da doença residual mínima determinada por citometria de fluxo multiparamétrica
Prazo: 1 ano
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Avaliar a taxa de redução da MRD determinada por MFC, após consolidação precoce após a inclusão de blinatumomabe administrado durante a fase de consolidação inicial em pacientes ≤ 55 anos de idade com leucemia linfoblástica aguda (LLA) cromossoma Filadélfia negativo (Ph-) de alto risco ) com MRD < 0,1% (< 1×10-3) após terapia de indução.
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1 ano
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- PETHEMA-BLIN-01
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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