食道胃がん手術後のCPETと転帰

研究の概要と背景

体力の低下 (心肺機能検査 (CPET) を使用して客観的に測定) は、術後の手術結果を悪化させる (全生存率の低下、Clavien-Dindo-Demartines スコアで測定される院内罹患率の増加) という仮説を立てています。 上部消化管がん手術前の患者でこの仮説を調査するために、多施設患者の募集と定期的に収集された臨床データの分析を提案します。 術前にがん治療（ネオアジュバント化学療法または化学放射線療法）を受けている患者は、分析に含まれます。 主にネオアジュバントがん治療中のがんの転移または進行が原因で手術に不適格になった患者も含まれますが、個別に分析されます。

抗がん治療の進歩にもかかわらず、手術は依然として食道がんと胃がんの最も重要な治療法です。 大規模なUGIがん手術は、特に高齢患者や併存疾患のある患者において、かなりの罹患率と死亡率をもたらします。 最近の英国のがん監査では、待機手術の 30 日死亡率が最大 3%、90 日死亡率が 5.2% であることが示されています。 がんの大手術後の転帰は、周術期医療や術中技術などの修正可能な要因と、患者が外科的外傷に耐える能力など、以前は修正不可能な要素と考えられていたものに依存します。 サービスの集中化と周術期経路の最適化により転帰が改善されましたが、正確かつ客観的な術前リスク予測により、かなりの利益が得られる可能性があります。

リスク予測への現在のアプローチには、多数の予測スコアとテストが含まれていますが、経験豊富な臨床的洞察力を超える有効性が証明されたものはありません。 最近では、体力の低下 (CardioPulmonary Exercise Testing - CPET を使用して客観的に測定) が、さまざまな主要な外科コホートにおける術後罹患率の増加と関連付けられています。 CPET は、主要な手術イベントのストレスを部分的に模倣して、ストレス下での体力を評価する客観的な方法を提供します。 手術前の正確なリスク予測方法、または術前がん治療のような「外傷」の実際の他の形態は、より良い患者選択を可能にし、患者の術前状態の変更を可能にし、術中および術後管理の最適化を改善し、意思決定の共有。 さらに、CPET は、運動能力が低下している場合に運動不耐症の原因を調査することを可能にし、治療効果を得るために不耐症を調整する刺激的な機会を提供します (Fit for Surgery)。

現在までに、37 のコホート研究 (7,800 人以上の患者を含む) が、術前の CPET 由来の変数と術後の転帰との関係を報告しています。 これらのデータはいくつかのシステマティック レビューにまとめられており、要約すると、体力と術後転帰との間に非常に一貫した正の相関関係があることが示されています。 サウサンプトンを拠点とする Fit-4-Surgery グループは、大規模な結腸直腸手術を受ける患者でこれを明確に実証しましたが、UGI がん手術におけるフィットネスと術後転帰との関係はまだ十分に定義されていません。

方法論

すべての募集センターの患者は、プロトコルの付録 1 で定義されている CPET プロトコルに従って、主要な UGI がん手術 (食道、接合部、または胃がんの切除を含む手順として定義) の前に最大の CPET を受けます。 CPET がこのプロトコルから逸脱した場合、センターは主任研究員 (CI) とのローカル CPET プロトコルをクリアする必要があります。 収集される CPET によって測定されるすべての変数は、プロトコルの付録 2 に概説されています。 患者がネオアジュバントがん治療を受ける予定がある場合、募集サイトは、フィットネスの変化を推定するために、ネオアジュバント療法の前後に患者を検査することを選択する場合があります。 これは、UGI におけるネオアジュバント化学療法および直腸癌患者における化学放射線療法で観察されたフィットネスの変化に基づいています。

手術後は、日常的な臨床的に関連する観察データのみが収集されます。 これらのデータは、入院期間、手術後に必要なケアのレベル、術後罹患率 (術後罹患率調査 - POMS および/または Clavien-Dindo-Demartins スコア)、および回復プロセスに関連します。 この情報のほとんどは、将来的に維持される強化された回復データベースからアクセスできますが、将来的に維持および記録される電子患者記録も許容可能な代替手段です。

各サイトは、上記の方法に従って病院に来院する患者を募集することに加えて、病院の患者データベースに保持されている既存のデータにも貢献します。 個々の病院からのすべてのデータは、CI および分析に転送される前に、PI によってソースで匿名化されます。 CPET 変数、術後結果データ、および基本的な患者の人口統計 (プロトコルの付録 2 で概説) は、元の患者にリンクすることはできません。

各 NHS サイトで CPET を受けるすべての患者には、CPET に関連するリスクと利点に関する患者情報シートが渡され、定期的に検査前に書面による同意を受け、これらのデータを研究目的で使用する許可を求めます。

ACCP/ATS ガイドラインに基づく CPET の禁忌。 (American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2003; 167: 211-77)

詳細については、以下も参照してください。

http://www.thoracic.org/statements/resources/pfet/cardioexercise.pdf http://www.pcpet.co.uk/Links

仮説

この研究では、選択された CPET 変数が全生存期間 (1 年および 3 年) および主要な UGI がん手術を受ける患者の院内罹患率に関連しているという仮説を検証します。

私たちの主な目的は、1 年間の全生存期間 (存在または不在) と最大運動時の酸素摂取量 (Vo2) (Vo2 Peak) との間に信頼できる関係を確立することです。二次的な目的は、推定乳酸閾値 (AT) での Vo2、他の選択された CPET 変数 (体重、BMI および体表面積 (BSA) を調整)、および術後合併症を伴う他の重要な予後変数との間の多変数関係を調査することです。大手術の前に患者をリスク層別化する。

3. データ分析

心肺運動負荷試験 (CPET)

CPET では、エアロバイクで 8 ～ 12 分間サイクリングします。 ペダルの非常に低い抵抗から始めて、患者は毎分 60 回転でペダルをこぎます。 3 分間のサイクリングの後、患者が必要な速度でペダルを回すことができなくなるまで、抵抗が徐々に増加します。 検査については、事前に患者様に十分な説明を行い、訓練を受けたスタッフが可能な限り快適な体験を提供します。 CPETは、有害事象が発生した場合、研究者/医師によって早期に中止されます。 各 CPET の予約は約 1 時間続きます。

CPET には、運動誘発性心筋梗塞または不整脈のわずかなリスク (1:10,000) があります。 患者は、すべてのテストと回復の間、12 誘導心電計 (ECG) を使用して継続的に監視されます。 CPET テストでは、患者が少し熱くなったり、汗をかいたりする必要があるため、適切な衣服を着用する必要があります。 患者の心臓は、心電図によって監視されます。 患者は、オンラインの息ごとのガス分析装置で呼気を継続的にサンプリングするために、柔らかいゴム製マスクを着用します。 これは軽度の閉所恐怖症を引き起こす可能性があります。 CPET 手順の詳細は、付録 1 に記載されています。運動テストの分析経験を持つ認定医師または関連の医療専門家が、すべての運動データを分析します。 患者は匿名化され、データ分析を行う人は結果データを知らされません。 すべてのデータは、NHS で暗号化され、パスワードで保護されたサーバー上の安全な NHS コンピューターで保存、処理、分析されます。

4. 統計的方法論

AT での Vo2、ピークでの Vo2、AT での O2 パルス、二酸化炭素の換気当量 (AT での VE/Vco2) のノンパラメトリック受信者操作特性 (ROC) 曲線を作成し、患者を識別する独立した能力を評価します。術後の罹患率の有無にかかわらず。 選択したすべての CPET 変数は、体重、BMI、および BSA に対して調整されます。 ROC 曲線上のポイントと左上隅との間の距離を最小化することによって、最適なカットポイントが得られます。 変数 (変数ルールごとに 10 イベントを満たすため) は、多変数ロジスティック回帰モデルの候補として識別されます。これには、AT およびピーク時の Vo2、性別、手術タイプ (腹腔鏡/開放)、および AT での O2 パルスが含まれますが、これらに限定されません。 ATでVE / VCo2。 最終的な多変数モデルは、前方段階的選択 (赤池情報量基準 (AIC) の最小化) を使用して取得されます。 変数の除外と再包含に対する感度も、AIC を使用して評価されます。 モデルの適合性は、Hosmer-Lemeshow 適合度検定を使用して評価されます。 CPET 変数と滞在期間の間の一変量関係を調べるために、ROC 曲線の最適カットポイントで連続 CPET 変数を二分し、Kaplan-Meier 曲線を作成します。 ログランク検定は、生存曲線を比較するために使用されます。退院前に死亡した患者は、右打ち切りとして扱われます。 すべての分析は、Stata (StataCorp. 2011 Stata Statistical Software: Release 12. College Station, TX: StataCorp LP.)。 連続変数は、分布に応じて、平均および標準偏差 (SD) または中央値および四分位範囲 (IQR) として報告されます。 カテゴリ変数は、頻度 (パーセンテージ) として表示されます。 P 値は、単変量ロジスティック回帰 (連続) およびカイ二乗検定またはフィッシャーの正確検定 (カテゴリー) を使用して取得されます。 統計的有意性は 5% と見なされます。

手術後 12 か月での全体的な死亡率は 33.5% になると予想しています。 不適格（対照）患者グループの死亡率は最大50％増加すると仮定しましたが、適合グループは同じ平均33.5％の率を示し、少なくとも16.5％の差を示します。 この効果の大きさ (50% が 33.5% に減少) は臨床的に関連があると考えます。 5% (両側) の有意性と 90% の検出力を仮定すると、2 つの試験グループのログランク生存率比較でこのサイズの差を検出するには、150 のイベントが必要です。 これには、分析に合計 376 人の患者が必要です。 減少を考慮して、この合計を約 20% 膨らませて、470 人の患者の目標募集を行います (CPET 変数と転帰に関する完全なデータを使用)。