CPET и исход после хирургического лечения рака пищевода и желудка

Обзор исследования и предыстория

Мы предполагаем, что снижение физической подготовленности (объективно измеренное с помощью сердечно-легочной нагрузочной пробы (CPET)) приведет к ухудшению послеоперационного хирургического исхода (снижению общей выживаемости и увеличению внутрибольничной заболеваемости, измеряемой по шкале Clavien-Dindo-Demartines). Мы предлагаем многоцентровый набор пациентов и анализ регулярно собираемых клинических данных в попытке проверить эту гипотезу у пациентов до операции по поводу рака верхних отделов желудочно-кишечного тракта. В анализ будут включены пациенты, проходящие противораковую терапию до операции (неоадъювантная химиотерапия или химиолучевая терапия). Пациенты, которые становятся непригодными для операции, в основном из-за метастазов или прогрессирования их рака при неоадъювантном лечении рака, также будут включены, но будут проанализированы отдельно.

Несмотря на достижения в противоопухолевой терапии, хирургия остается наиболее важным методом лечения рака пищевода и желудка. Хирургическое вмешательство при обширном раке UGI сопряжено со значительной заболеваемостью и смертностью, особенно у пожилых пациентов и пациентов с сопутствующими заболеваниями. Недавние онкологические аудиты в Великобритании показывают 30-дневную смертность до 3% для плановой операции и 90-дневную смертность 5,2%. Исходы после крупной онкологической операции зависят от поддающихся изменению факторов, таких как периоперационная медицинская помощь и интраоперационная техника, а также от того, что ранее считалось не поддающимися изменению компонентами, такими как способность пациента переносить хирургическую травму. Централизация услуг и оптимизация периоперационных маршрутов привели к улучшению исходов, но при точном и объективном предоперационном прогнозировании риска можно добиться значительных успехов.

Текущие подходы к прогнозированию риска включают в себя множество прогностических оценок и тестов, но ни один из них не доказал свою эффективность выше, чем опытная клиническая проницательность. Совсем недавно сниженная физическая форма (объективно измеренная с помощью кардиопульмонального нагрузочного теста - CPET) была связана с повышенной послеоперационной заболеваемостью в различных крупных хирургических когортах. CPET обеспечивает объективный метод оценки физической подготовки в условиях стресса, частично имитируя стресс от серьезного хирургического вмешательства. Точные методы прогнозирования риска перед хирургическим вмешательством или другими формами «травмы», такими как предоперационная терапия рака, могут позволить улучшить отбор пациентов, изменить предоперационный статус пациентов, а также улучшить оптимизацию интра- и послеоперационного ведения и повысить эффективность лечения. совместное принятие решений. Кроме того, CPET позволяет выяснить причины непереносимости физической нагрузки, когда способность к физической нагрузке снижена, с захватывающей возможностью модуляции непереносимости для терапевтического эффекта (Fit for Surgery).

На сегодняшний день в 37 когортных исследованиях (включающих более 7800 пациентов) сообщалось о взаимосвязи между предоперационными переменными, полученными с помощью КПТ, и послеоперационным исходом. Эти данные были собраны воедино в нескольких систематических обзорах, которые в целом показывают удивительно устойчивую положительную корреляцию между физической подготовкой и послеоперационным исходом. Группа Fit-4-Surgery из Саутгемптона ясно продемонстрировала это у пациентов, перенесших обширную операцию на толстой кишке, однако взаимосвязь между физической подготовкой и послеоперационными результатами при хирургии рака UGI еще не определена.

МЕТОДОЛОГИЯ

Пациенты во всех рекрутинговых центрах будут проходить максимальное КПНТ перед крупной операцией по поводу рака ВЖК (определяемой как процедура, включающая резекцию рака пищевода, соединения или желудка) в соответствии с протоколом КПНТ, определенным в Приложении 1 к протоколу. Если CPET отклоняется от этого протокола, центр должен будет согласовать свой локальный протокол CPET с главным исследователем (CI). Все переменные, измеряемые с помощью CPET, которые будут собраны, изложены в Приложении 2 к протоколу. Если пациенту назначено неоадъювантное лечение рака, рекрутинговый центр может выбрать тестирование пациентов до и после неоадъювантной терапии, чтобы оценить изменение физической формы. Это основано на изменениях физической формы, наблюдаемых при неоадъювантной химиотерапии при ВГИ и химиолучевой терапии у пациентов с раком прямой кишки.

После операции будут собираться только обычные клинически значимые данные наблюдений. Эти данные будут касаться продолжительности пребывания в стационаре, уровня ухода, необходимого после операции, послеоперационной заболеваемости (исследование послеоперационной заболеваемости — POMS и/или шкала Clavien-Dindo-Demartins) и процесса восстановления. Доступ к большей части этой информации можно получить из баз данных расширенного восстановления, которые будут поддерживаться в перспективе, однако приемлемыми альтернативами также являются электронные карты пациентов, которые ведутся и записываются в перспективе.

Каждый сайт также будет вносить существующие данные, хранящиеся в базе данных пациентов больницы, в дополнение к набору пациентов по мере их поступления в больницу в соответствии с описанной выше методологией. Все данные из каждой отдельной больницы будут анонимизированы у источника PI перед передачей в CI и любым анализом. Переменные CPET, данные послеоперационных результатов и основные демографические данные пациента (изложенные в Приложении 2 протокола) не могут быть связаны обратно с исходным пациентом.

Все пациенты, проходящие CPET в каждом центре NHS, получают информационный лист пациента, касающийся рисков и преимуществ, связанных с CPET, и обычно получают письменное согласие перед тестированием, а также запрашивают у них разрешение на использование этих данных в исследовательских целях.

Противопоказания к CPET на основании рекомендаций ACCP/ATS. (Американский журнал респираторной и реаниматологической медицины, 2003 г.; 167: 211–77).

См. также дополнительную информацию:

http://www.thoracic.org/statements/resources/pfet/cardioexercise.pdf http://www.pcpet.co.uk/Ссылки

ГИПОТЕЗА

Это исследование проверяет гипотезу о том, что выбранные переменные CPET связаны с общей выживаемостью (1 и 3 года) и с внутрибольничной заболеваемостью у пациентов, перенесших обширную операцию по поводу рака UGI.

Нашей основной целью является установление надежной взаимосвязи между 1-летней общей выживаемостью (имеющейся или отсутствующей) и потреблением кислорода (Vo2) при пиковых нагрузках (Vo2 Peak); вторичная цель состоит в том, чтобы изучить многофакторную взаимосвязь между Vo2 при предполагаемом лактатном пороге (AT), другими выбранными переменными CPET (вес, ИМТ и площадь поверхности тела (BSA) с поправкой) и другими важными прогностическими переменными с послеоперационными осложнениями в попытке для риска стратификации пациентов перед серьезной операцией.

3. АНАЛИЗ ДАННЫХ

Сердечно-легочные нагрузочные тесты (CPET)

CPET включает в себя езду на велотренажере в течение 8-12 минут. Начиная с очень низкого сопротивления на педалях, пациент будет вращать педали со скоростью 60 оборотов в минуту. Через 3 минуты езды на велосипеде сопротивление будет постепенно увеличиваться до тех пор, пока пациент больше не сможет крутить педали с необходимой скоростью. Тест будет подробно объяснен пациенту заранее, а обученный персонал сделает его максимально комфортным. CPET будет остановлен исследователем/врачом досрочно при наличии каких-либо нежелательных явлений. Каждое назначение CPET будет длиться приблизительно один час.

CPET несут небольшой риск (1:10 000) инфаркта миокарда или аритмии, вызванных физической нагрузкой. Пациенты находятся под постоянным наблюдением с помощью электрокардиографа (ЭКГ) в 12 отведениях во время всех тестов и восстановления. Тест CPET приведет к тому, что пациенту станет немного жарко или, возможно, потно, и следует носить соответствующую одежду. Сердце пациента будет контролироваться с помощью электрокардиограммы. Пациент будет носить мягкую резиновую маску, чтобы постоянно брать пробы выдыхаемого воздуха с помощью онлайн-анализатора газов дыхания. Это может вызвать легкую клаустрофобию. Полная информация о процедуре CPET приведена в приложении 1. Аккредитованные врачи или медицинские работники смежных специальностей, имеющие опыт анализа тестов с физической нагрузкой, проанализируют все данные о физической нагрузке. Пациенты будут анонимными, а человек, выполняющий анализ данных, не будет знать о результатах лечения. Все данные будут храниться, обрабатываться и анализироваться на защищенных компьютерах NHS на зашифрованных и защищенных паролем серверах NHS.

4. СТАТИСТИЧЕСКАЯ МЕТОДОЛОГИЯ

Кривые непараметрической операторской характеристики приемника (ROC) будут построены для Vo2 на AT, Vo2 на пике, пульса O2 на AT и вентиляционных эквивалентов для углекислого газа (VE/Vco2 на AT), чтобы оценить их независимую способность различать пациентов. с послеоперационными осложнениями и без них. Все выбранные переменные CPET будут скорректированы с учетом веса, ИМТ и BSA. Оптимальные точки отсечки будут получены путем минимизации расстояния между точками на кривой ROC и левым верхним углом. Переменные (для соответствия правилу 10 событий на переменную) будут определены как кандидаты для многопараметрической модели логистической регрессии, включая, помимо прочего: Vo2 на AT и на пике, пол, тип операции (лапароскопическая/открытая) и пульс O2 на AT и VE/VCo2 при AT. Окончательная многопараметрическая модель будет получена с использованием прямого пошагового отбора (минимизация информационных критериев Акаике (AIC)). Его чувствительность к исключению и повторному включению переменных также будет оцениваться с использованием AIC. Подгонка модели будет оцениваться с использованием критерия согласия Хосмера-Лемешова. Чтобы исследовать одномерную взаимосвязь между переменными CPET и продолжительностью пребывания, непрерывные переменные CPET будут дихотомизированы в оптимальной точке отсечения для кривой ROC, и будут построены кривые Каплана-Мейера. Тест логарифмического ранга будет использоваться для сравнения кривых выживаемости; пациенты, умершие до выписки, будут считаться цензурированными справа. Все анализы будут проводиться с использованием Stata (StataCorp. Статистическое программное обеспечение Stata 2011: выпуск 12. Колледж-Стейшн, Техас: StataCorp LP.). Непрерывные переменные будут представлены как среднее значение и стандартное отклонение (SD) или медиана и межквартильный размах (IQR) в зависимости от распределения. Категориальные переменные будут представлены как частота (в процентах). P-значения будут получены с использованием одномерной логистической регрессии (непрерывной) и критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера (категориального). Статистическая значимость будет принята равной 5%.

Мы ожидаем, что общая смертность в течение 12 месяцев после операции составит 33,5%. Мы предположили, что частота летальных исходов увеличится в непригодной (контрольной) группе пациентов до 50%, в то время как в здоровой группе будет показана такая же средняя частота 33,5%, таким образом показывая разницу не менее 16,5%. Мы считаем, что такой размер эффекта (снижение с 50% до 33,5%) является клинически значимым. Предполагая 5% (двухстороннюю) значимость и 90% мощность, необходимо 150 событий, чтобы обнаружить этот размер разницы в сравнении логарифмического ранга выживаемости двух экспериментальных групп. Всего для анализа требуется 376 пациентов. Мы увеличим это количество примерно на 20%, чтобы учесть отсев, давая целевой набор 470 пациентов (с полными данными о переменных CPET и результатах).