CPET e risultati dopo la chirurgia del cancro esofagogastrico

Panoramica dello studio e background

Ipotizziamo che una ridotta forma fisica (misurata oggettivamente utilizzando il test da sforzo cardiopolmonare (CPET)) si tradurrà in un esito chirurgico post-operatorio peggiore (ridotta sopravvivenza globale e aumento della morbilità in ospedale misurata dal punteggio di Clavien-Dindo-Demartines). Proponiamo il reclutamento multicentrico dei pazienti e l'analisi dei dati clinici raccolti di routine, nel tentativo di interrogare questa ipotesi nei pazienti prima della chirurgia del cancro del tratto gastrointestinale superiore. Saranno inclusi nelle analisi i pazienti sottoposti a terapie antitumorali preoperatorie (chemioterapia neoadiuvante o chemioradioterapia). Saranno inclusi anche i pazienti che diventano non idonei per un'operazione, principalmente a causa di metastasi o progressione del loro cancro sui trattamenti del cancro neoadiuvante, ma saranno analizzati separatamente.

Nonostante i progressi nelle terapie antitumorali, la chirurgia rimane il trattamento più importante per il cancro esofageo e gastrico. La chirurgia del cancro maggiore dell'UGI comporta una sostanziale morbilità e mortalità, in particolare nei pazienti anziani e in quelli con comorbilità. Recenti audit sul cancro nel Regno Unito mostrano una mortalità a 30 giorni fino al 3% per la chirurgia elettiva e un tasso di mortalità a 90 giorni del 5,2%. I risultati dopo un intervento di chirurgia oncologica maggiore dipendono da fattori modificabili come l'assistenza medica perioperatoria e la tecnica intraoperatoria e da quelle che in precedenza erano ritenute componenti immodificabili, come la capacità del paziente di tollerare il trauma chirurgico. La centralizzazione dei servizi e l'ottimizzazione dei percorsi perioperatori hanno portato a risultati migliori, ma si possono ancora ottenere guadagni sostanziali con una previsione del rischio preoperatorio accurata e obiettiva.

Gli attuali approcci alla previsione del rischio includono una pletora di punteggi e test di previsione, ma nessuno ha dimostrato un'efficacia superiore all'acume clinico esperto. Più di recente, la ridotta forma fisica (misurata oggettivamente utilizzando il test da sforzo cardiopolmonare - CPET) è stata associata a un aumento della morbilità postoperatoria in una varietà di importanti coorti chirurgiche. Il CPET fornisce un metodo oggettivo per valutare l'idoneità fisica sotto stress, imitando in parte lo stress di un intervento chirurgico importante. Metodi accurati di previsione del rischio prima dell'intervento chirurgico o addirittura altre forme di "trauma" come le terapie antitumorali preoperatorie potrebbero consentire una migliore selezione dei pazienti, consentire la modifica dello stato preoperatorio dei pazienti, nonché migliorare l'ottimizzazione della gestione intra e postoperatoria e migliorare decisioni condivise. Inoltre il CPET consente di interrogare le cause dell'intolleranza all'esercizio, quando la capacità di esercizio è ridotta, con l'entusiasmante opportunità della modulazione dell'intolleranza per il guadagno terapeutico (Fit for Surgery).

Ad oggi, 37 studi di coorte (inclusi oltre 7.800 pazienti) hanno riportato la relazione tra le variabili preoperatorie derivate dal CPET e l'esito postoperatorio. Questi dati sono stati riuniti in diverse revisioni sistematiche che, in sintesi, mostrano una correlazione positiva notevolmente coerente tra l'idoneità fisica e l'esito postoperatorio. Il gruppo Fit-4-Surgery con sede a Southampton lo ha chiaramente dimostrato nei pazienti sottoposti a chirurgia colorettale maggiore, tuttavia la relazione tra fitness ed esiti post-operatori nella chirurgia del cancro UGI non è ancora ben definita.

METODOLOGIA

I pazienti in tutti i centri di reclutamento saranno sottoposti a un CPET massimale prima della chirurgia del cancro maggiore UGI (definita come una procedura che coinvolge la resezione del cancro esofageo, giunzionale o gastrico) secondo il protocollo CPET definito nell'Appendice 1 del protocollo. Se il CPET si discosta da questo protocollo, il centro dovrebbe chiarire il proprio protocollo CPET locale con il capo investigatore (CI). Tutte le variabili misurate dal CPET che verranno raccolte sono descritte nell'Appendice 2 del protocollo. Se il paziente è programmato per sottoporsi a terapie antitumorali neoadiuvanti, il sito di reclutamento potrebbe scegliere di testare i pazienti prima e dopo la terapia neoadiuvante per stimare il cambiamento della forma fisica. Questo si basa sui cambiamenti osservati nella forma fisica con la chemioterapia neoadiuvante nell'UGI e la chemioradioterapia nei pazienti con cancro del retto.

Dopo l'intervento chirurgico saranno raccolti solo i dati osservazionali di routine clinicamente rilevanti. Questi dati riguarderanno la durata della degenza ospedaliera, il livello di assistenza richiesto dopo l'intervento chirurgico, la morbilità postoperatoria (Postoperative Morbidity Survey - POMS e/o Clavien-Dindo-Demartins Score) e il processo di recupero. È possibile accedere alla maggior parte di queste informazioni da database di recupero avanzati mantenuti in modo prospettico, tuttavia anche le cartelle cliniche elettroniche conservate e registrate in modo prospettico sono alternative accettabili.

Ogni sito contribuirebbe anche ai dati esistenti conservati nel database dei pazienti ospedalieri oltre a reclutare i pazienti mentre si presentano in ospedale secondo la metodologia di cui sopra. Tutti i dati di ogni singolo ospedale saranno resi anonimi alla fonte dal PI prima del trasferimento al CI e di eventuali analisi. Le variabili CPET, i dati sugli esiti post-operatori e i dati demografici di base del paziente (delineati nell'Appendice 2 del protocollo) non possono essere ricondotti al paziente originale.

A tutti i pazienti sottoposti a CPET in ciascun sito del SSN viene consegnata una scheda informativa per il paziente relativa ai rischi e ai benefici relativi al CPET e viene regolarmente sottoposto a consenso scritto prima del test, chiedendo anche il permesso per l'utilizzo di tali dati a fini di ricerca.

Controindicazioni al CPET basate sulle linee guida ACCP/ATS. (American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2003; 167: 211-77)

Si prega di consultare anche per ulteriori informazioni:

http://www.thoracic.org/statements/resources/pfet/cardioexercise.pdf http://www.pcpet.co.uk/Link

IPOTESI

Questo studio verifica l'ipotesi che le variabili CPET selezionate siano correlate alla sopravvivenza globale (1 e 3 anni) e alla morbilità in ospedale nei pazienti sottoposti a chirurgia del cancro maggiore UGI.

Il nostro obiettivo primario è stabilire una relazione affidabile tra la sopravvivenza globale a 1 anno (presente o assente) e l'assorbimento di ossigeno (Vo2) al picco dell'esercizio (Vo2 Peak); un obiettivo secondario è esplorare la relazione multivariabile tra Vo2 alla soglia stimata del lattato (AT), altre variabili CPET selezionate (peso, BMI e area di superficie corporea (BSA) aggiustate) e altre importanti variabili prognostiche con complicanze post-operatorie nel tentativo per stratificare il rischio dei pazienti prima di interventi chirurgici importanti.

3. ANALISI DEI DATI

Test da sforzo cardiopolmonare (CPET)

Il CPET prevede di pedalare su una cyclette per 8-12 minuti. Partendo da una resistenza molto bassa sui pedali il paziente pedalerà a 60 giri al minuto. Dopo 3 minuti di pedalata, la resistenza aumenterà gradualmente fino a quando il paziente non sarà più in grado di girare i pedali alla velocità richiesta. Il test verrà spiegato in modo approfondito al paziente in anticipo e il personale addestrato renderà l'esperienza il più confortevole possibile. I CPET verranno interrotti anticipatamente dal ricercatore/medico dello studio in presenza di eventi avversi. Ogni appuntamento CPET durerà circa un'ora.

I CPET comportano un piccolo rischio (1:10.000) di infarto miocardico indotto dall'esercizio o aritmia. I pazienti vengono continuamente monitorati utilizzando un elettrocardiografo a 12 derivazioni (ECG) durante tutti i test e il recupero. Il test CPET comporterà che il paziente diventi leggermente caldo o forse sudato e devono essere indossati indumenti adeguati. Il cuore del paziente sarà monitorato da un elettrocardiogramma. Il paziente indosserà una maschera di gomma morbida per campionare continuamente l'aria espirata con un analizzatore di gas respiro per respiro online. Ciò può causare una lieve claustrofobia. I dettagli completi della procedura CPET sono forniti nell'appendice 1. Medici accreditati o professionisti sanitari affini con esperienza nell'analisi dei test da sforzo analizzeranno tutti i dati sull'esercizio. I pazienti saranno resi anonimi e la persona che esegue l'analisi dei dati sarà all'oscuro dei dati sugli esiti. Tutti i dati verranno archiviati, elaborati e analizzati su computer NHS sicuri su server NHS crittografati e protetti da password.

4. METODOLOGIA STATISTICA

Verranno costruite curve caratteristiche dell'operatore del ricevitore (ROC) non parametriche per Vo2 at AT, Vo2 at Peak, O2 Pulse at AT ed equivalenti ventilatori per l'anidride carbonica (VE/Vco2 at AT) al fine di valutare la loro capacità indipendente di discriminare tra i pazienti con e senza morbilità post-operatoria. Tutte le variabili CPET selezionate saranno aggiustate per peso, BMI e BSA. I punti di taglio ottimali saranno ottenuti riducendo al minimo la distanza tra i punti sulla curva ROC e l'angolo in alto a sinistra. Le variabili (per soddisfare la regola dei 10 eventi per variabile) saranno identificate come candidate per un modello di regressione logistica multivariabile, inclusi ma non limitati a: Vo2 all'AT e al picco, sesso, tipo di operazione (laparoscopica/a cielo aperto) e O2 Pulse all'AT e VE/VCo2 presso AT. Un modello multivariabile finale sarà ottenuto utilizzando la selezione graduale in avanti (riducendo al minimo i criteri informativi di Akaike (AIC)). La sua sensibilità all'esclusione variabile e alla reinclusione sarà valutata anche utilizzando l'AIC. L'adattamento del modello sarà valutato utilizzando il test di bontà di adattamento di Hosmer-Lemeshow. Al fine di esplorare la relazione univariata tra le variabili CPET e la durata del soggiorno, le variabili CPET continue saranno dicotomizzate al punto di taglio ottimale per la curva ROC e verranno costruite le curve di Kaplan-Meier. Il log rank test verrà utilizzato per confrontare le curve di sopravvivenza; i pazienti deceduti prima della dimissione saranno trattati come censurati a destra. Tutte le analisi saranno condotte utilizzando Stata (StataCorp. Software statistico Stata 2011: versione 12. College Station, TX: StataCorp LP.). Le variabili continue saranno riportate come media e deviazione standard (DS) o mediana e intervallo interquartile (IQR) a seconda della distribuzione. Le variabili categoriali saranno presentate come frequenza (percentuale). I P-value saranno ottenuti mediante regressione logistica univariata (continua) e test Chi-quadrato o Fisher's Exact test (categorici). La significatività statistica sarà presa al 5%.

Prevediamo un tasso di mortalità complessivo del 33,5% in 12 mesi dopo l'intervento. Abbiamo ipotizzato che il tasso di eventi di morte sarebbe aumentato nel gruppo di pazienti non idonei (controllo) fino al 50%, mentre il gruppo idoneo avrebbe mostrato la stessa media del tasso del 33,5%, mostrando così una differenza di almeno il 16,5%. Riteniamo che questa dimensione dell'effetto (50% ridotto al 33,5%) sia clinicamente rilevante. Supponendo una significatività del 5% (a due code) e una potenza del 90%, sono necessari 150 eventi per rilevare questa dimensione della differenza in un confronto di sopravvivenza log-rank dei due gruppi di prova. Ciò richiede 376 pazienti in totale nell'analisi. Aumenteremo questo totale di circa il 20% per consentire l'attrito, dando un obiettivo di reclutamento di 470 pazienti (con dati completi sulle variabili CPET e sull'esito).