CPET i wyniki po operacji raka przełyku i żołądka

Przegląd badań i tło

Stawiamy hipotezę, że zmniejszona sprawność fizyczna (mierzona obiektywnie za pomocą testu wysiłkowego krążeniowo-oddechowego (CPET)) spowoduje gorsze wyniki pooperacyjne (krótsze przeżycie całkowite i zwiększona chorobowość wewnątrzszpitalna mierzona za pomocą skali Claviena-Dindo-Demartinesa). Proponujemy wieloośrodkową rekrutację pacjentów i analizę rutynowo zbieranych danych klinicznych, próbując zweryfikować tę hipotezę u pacjentów przed operacją raka górnego odcinka przewodu pokarmowego. Analizie zostaną poddani pacjenci poddawani terapii onkologicznej przed operacją (chemioterapia neoadjuwantowa lub chemioradioterapia). Pacjenci, którzy nie kwalifikują się do operacji, głównie z powodu przerzutów lub progresji nowotworu podczas leczenia neoadiuwantowego, również zostaną uwzględnieni, ale zostaną poddani oddzielnej analizie.

Pomimo postępów w terapiach przeciwnowotworowych chirurgia pozostaje najważniejszą metodą leczenia raka przełyku i żołądka. Poważna operacja raka UGI wiąże się ze znaczną chorobowością i śmiertelnością, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku iz chorobami współistniejącymi. Niedawne audyty raka w Wielkiej Brytanii wykazały 30-dniową śmiertelność do 3% w przypadku planowanych operacji i 90-dniową śmiertelność na poziomie 5,2%. Wyniki po dużych operacjach nowotworowych zależą od modyfikowalnych czynników, takich jak opieka medyczna w okresie okołooperacyjnym i technika śródoperacyjna oraz elementów, które wcześniej uważano za niemodyfikowalne, takich jak zdolność pacjenta do tolerowania urazu chirurgicznego. Centralizacja usług i optymalizacja ścieżek okołooperacyjnych doprowadziły do ​​lepszych wyników, ale można jeszcze osiągnąć znaczne korzyści dzięki dokładnemu i obiektywnemu przewidywaniu ryzyka przedoperacyjnego.

Obecne podejścia do przewidywania ryzyka obejmują mnóstwo wyników i testów predykcyjnych, ale żaden z nich nie ma udowodnionej skuteczności powyżej doświadczonej przenikliwości klinicznej. Niedawno zmniejszona sprawność fizyczna (obiektywnie mierzona za pomocą testu wysiłkowego krążeniowo-oddechowego (CPET)) została powiązana ze zwiększoną chorobowością pooperacyjną w różnych głównych kohortach chirurgicznych. CPET zapewnia obiektywną metodę oceny sprawności fizycznej w warunkach stresu, częściowo naśladując stres towarzyszący poważnemu zabiegowi chirurgicznemu. Dokładne metody przewidywania ryzyka przed operacją lub innymi formami „traumy”, takimi jak przedoperacyjne terapie przeciwnowotworowe, mogą pozwolić na lepszą selekcję pacjentów, pozwolić na modyfikację stanu pacjentów przed operacją, a także poprawić optymalizację postępowania śród- i pooperacyjnego oraz zwiększyć wspólne podejmowanie decyzji. Ponadto CPET umożliwia badanie przyczyn nietolerancji wysiłkowej, gdy wydolność wysiłkowa jest zmniejszona, z ekscytującą możliwością modulacji nietolerancji w celu uzyskania korzyści terapeutycznych (Fit for Surgery).

Do chwili obecnej w 37 badaniach kohortowych (obejmujących ponad 7800 pacjentów) wykazano związek między przedoperacyjnymi zmiennymi pochodzącymi z CPET a wynikami pooperacyjnymi. Dane te zostały zebrane w kilku przeglądach systematycznych, które podsumowując, wykazują niezwykle spójną pozytywną korelację między sprawnością fizyczną a wynikiem pooperacyjnym. Grupa Fit-4-Surgery z Southampton wyraźnie wykazała to u pacjentów poddawanych poważnym operacjom jelita grubego, jednak związek między sprawnością a wynikami pooperacyjnymi w chirurgii raka UGI nie jest jeszcze dobrze zdefiniowany.

METODOLOGIA

Pacjenci we wszystkich ośrodkach rekrutacyjnych zostaną poddani maksymalnemu CPET przed operacją dużego raka UGI (zdefiniowaną jako zabieg polegający na resekcji raka przełyku, łączenia lub żołądka) zgodnie z protokołem CPET określonym w Załączniku 1 do protokołu. Jeśli CPET odbiega od tego protokołu, ośrodek musiałby uzgodnić lokalny protokół CPET z głównym badaczem (CI). Wszystkie zmienne mierzone za pomocą CPET, które zostaną zebrane, zostały przedstawione w Załączniku 2 do protokołu. Jeśli u pacjenta zaplanowano neoadjuwantową terapię przeciwnowotworową, ośrodek rekrutacyjny może zdecydować się na przetestowanie pacjentów przed i po terapii neoadiuwantowej w celu oszacowania zmiany sprawności. Jest to oparte na zmianach obserwowanych w sprawności po chemioterapii neoadjuwantowej w UGI i chemioradioterapii u pacjentów z rakiem odbytnicy.

Po operacji zbierane będą tylko rutynowe, istotne klinicznie dane obserwacyjne. Dane te będą odnosić się do długości pobytu w szpitalu, poziomu opieki wymaganej po operacji, zachorowalności pooperacyjnej (badanie zachorowalności pooperacyjnej – POMS i/lub punktacja Clavien-Dindo-Demartins) oraz procesu zdrowienia. Dostęp do większości tych informacji można uzyskać z prospektywnie utrzymywanych baz danych dotyczących udoskonalonego leczenia, jednak akceptowalną alternatywą są również elektroniczne rejestry pacjentów, które są utrzymywane i rejestrowane prospektywnie.

Każdy ośrodek wniósłby również wkład w istniejące dane przechowywane w szpitalnej bazie danych pacjentów, oprócz rekrutacji pacjentów obecnych w szpitalu zgodnie z powyższą metodologią. Wszystkie dane z każdego szpitala będą anonimizowane u źródła przez PI przed przekazaniem do CI i wszelkimi analizami. Zmienne CPET, dane dotyczące wyników pooperacyjnych i podstawowe dane demograficzne pacjenta (przedstawione w Załączniku 2 do protokołu) nie mogą być powiązane z oryginalnym pacjentem.

Wszyscy pacjenci poddawani CPET w każdym ośrodku NHS otrzymują kartę informacyjną pacjenta dotyczącą ryzyka i korzyści związanych z CPET i rutynowo otrzymują pisemną zgodę przed badaniem, prosząc również o zgodę na wykorzystanie tych danych do celów badawczych.

Przeciwwskazania do CPET w oparciu o Wytyczne ACCP/ATS. (American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2003; 167: 211-77)

Więcej informacji można znaleźć również:

http://www.thoracic.org/statements/resources/pfet/cardioexercise.pdf http://www.pcpet.co.uk/Linki

HIPOTEZA

Niniejsze badanie testuje hipotezę, że wybrane zmienne CPET są związane z całkowitym przeżyciem (1 i 3 lata) oraz chorobowością wewnątrzszpitalną u pacjentów poddawanych dużym operacjom raka UGI.

Naszym głównym celem jest ustalenie wiarygodnego związku między rocznym całkowitym przeżyciem (obecnym lub nieobecnym) a poborem tlenu (Vo2) podczas szczytowego wysiłku (Vo2 Peak); celem drugorzędnym jest zbadanie wieloczynnikowej zależności między Vo2 przy szacowanym progu mleczanowym (AT), innymi wybranymi zmiennymi CPET (skorygowana waga, BMI i powierzchnia ciała (BSA)) oraz innymi ważnymi zmiennymi prognostycznymi z powikłaniami pooperacyjnymi w próbie stratyfikacji ryzyka pacjentów przed poważną operacją.

3. ANALIZY DANYCH

Testy wysiłkowe krążeniowo-oddechowe (CPET)

CPET obejmuje jazdę na rowerze treningowym przez 8-12 minut. Zaczynając od bardzo niskiego oporu na pedałach, pacjent będzie pedałował z prędkością 60 obrotów na minutę. Po 3 minutach jazdy na rowerze opór będzie stopniowo wzrastał, aż pacjent nie będzie już mógł obracać pedałów z wymaganą prędkością. Badanie zostanie wcześniej dokładnie wyjaśnione pacjentowi, a przeszkolony personel zadba o to, aby doświadczenie było jak najbardziej komfortowe. CPET zostaną wcześniej przerwane przez badacza / lekarza prowadzącego badanie w przypadku wystąpienia jakichkolwiek zdarzeń niepożądanych. Każde spotkanie CPET będzie trwało około godziny.

CPET niosą ze sobą niewielkie ryzyko (1:10 000) zawału mięśnia sercowego lub zaburzeń rytmu wywołanych wysiłkiem fizycznym. Pacjenci są stale monitorowani za pomocą 12-odprowadzeniowego elektrokardiografu (EKG) podczas wszystkich badań i rekonwalescencji. Test CPET spowoduje, że pacjent stanie się lekko gorący lub może się spocić i należy nosić odpowiednią odzież. Serce pacjenta będzie monitorowane za pomocą elektrokardiogramu. Pacjent będzie nosił miękką gumową maskę, aby w sposób ciągły pobierać próbki wydychanego powietrza za pomocą internetowego analizatora gazów oddech po oddechu. Może to powodować lekką klaustrofobię. Pełne szczegóły procedury CPET podano w załączniku 1. Akredytowani lekarze lub pokrewni pracownicy służby zdrowia z doświadczeniem w analizie testów wysiłkowych przeanalizują wszystkie dane dotyczące ćwiczeń. Pacjenci zostaną zanonimizowani, a osoba przeprowadzająca analizę danych nie będzie miała dostępu do danych końcowych. Wszystkie dane będą przechowywane, przetwarzane i analizowane na bezpiecznych komputerach NHS na zaszyfrowanych i chronionych hasłem serwerach NHS.

4. METODOLOGIA STATYSTYCZNA

Nieparametryczne krzywe charakterystyki operatora odbiornika (ROC) zostaną skonstruowane dla Vo2 w AT, Vo2 w Peak, O2 Pulse w AT i ekwiwalentów wentylacyjnych dla dwutlenku węgla (VE/Vco2 w AT) w celu oceny ich niezależnej zdolności do rozróżniania pacjentów z i bez powikłań pooperacyjnych. Wszystkie wybrane zmienne CPET zostaną dostosowane do wagi, BMI i BSA. Optymalne punkty przecięcia zostaną uzyskane poprzez zminimalizowanie odległości między punktami na krzywej ROC a lewym górnym rogiem. Zmienne (aby spełnić 10 zdarzeń na regułę zmiennej) zostaną zidentyfikowane jako kandydaci do wielowymiarowego modelu regresji logistycznej, w tym między innymi: Vo2 w AT i w Peak, płeć, rodzaj operacji (laparoskopowa/otwarta) i tętno O2 w AT i VE/VCo2 w AT. Ostateczny model wielowymiarowy zostanie uzyskany przy użyciu stopniowej selekcji w przód (minimalizacja kryteriów informacyjnych Akaike (AIC)). Jego wrażliwość na wykluczenie i ponowne włączenie zmiennej zostanie również oceniona za pomocą AIC. Dopasowanie modelu zostanie ocenione za pomocą testu dobroci dopasowania Hosmera-Lemeshow. W celu zbadania jednowymiarowej zależności między zmiennymi CPET a długością pobytu, ciągłe zmienne CPET zostaną dychotomizowane w optymalnym punkcie odcięcia dla krzywej ROC i skonstruowane zostaną krzywe Kaplana-Meiera. Test logarytmiczny rang zostanie wykorzystany do porównania krzywych przeżycia; pacjenci, którzy zmarli przed wypisem, będą traktowani jako prawocenzurowani. Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone przy użyciu Stata (StataCorp. 2011 Stata Statistical Software: wydanie 12. College Station, TX: StataCorp LP.). Zmienne ciągłe będą przedstawiane jako średnia i odchylenie standardowe (SD) lub mediana i rozstęp międzykwartylowy (IQR) w zależności od rozkładu. Zmienne kategoryczne zostaną przedstawione jako częstość (procent). Wartości P zostaną uzyskane przy użyciu jednowymiarowej regresji logistycznej (ciągłej) i testów chi-kwadrat lub dokładnych testów Fishera (kategoryczne). Istotność statystyczna zostanie przyjęta na poziomie 5%.

Przewidujemy, że ogólny wskaźnik śmiertelności w ciągu 12 miesięcy po operacji wyniesie 33,5%. Założyliśmy, że wskaźnik zdarzeń śmiertelnych wzrośnie w grupie pacjentów niesprawnych (kontrolnych) do 50%, podczas gdy w grupie osób sprawnych wykaże ten sam średni wskaźnik 33,5%, wykazując różnicę co najmniej 16,5%. Uważamy, że ta wielkość efektu (zmniejszona o 50% do 33,5%) jest istotna klinicznie. Zakładając 5% (2-stronne) istotności i 90% mocy, potrzebnych jest 150 zdarzeń, aby wykryć tę wielkość różnicy w porównaniu przeżycia logarytmicznego rang dwóch grup próbnych. Wymaga to łącznie 376 pacjentów w analizie. Zwiększymy tę sumę o około 20%, aby umożliwić wyniszczenie, dając docelową rekrutację 470 pacjentów (z pełnymi danymi dotyczącymi zmiennych CPET i wyniku).