CPET und Ergebnis nach Magenkrebs-Operation

Studienübersicht und Hintergrund

Wir gehen davon aus, dass eine reduzierte körperliche Fitness (objektiv gemessen mit Cardiopulmonary Exercise Testing (CPET)) zu einem schlechteren postoperativen chirurgischen Ergebnis führt (reduziertes Gesamtüberleben und erhöhte Morbidität im Krankenhaus, gemessen anhand des Clavien-Dindo-Demartines-Scores). Wir schlagen eine multizentrische Patientenrekrutierung und Analysen routinemäßig erhobener klinischer Daten vor, um diese Hypothese bei Patienten vor einer Krebsoperation im oberen Gastrointestinaltrakt zu hinterfragen. Patienten, die sich präoperativ einer Krebstherapie (neoadjuvante Chemotherapie oder Chemoradiotherapie) unterziehen, werden in die Analysen eingeschlossen. Patienten, die für eine Operation nicht in Frage kommen, hauptsächlich aufgrund von Metastasen oder Fortschreiten ihres Krebses unter neoadjuvanten Krebsbehandlungen, werden ebenfalls eingeschlossen, aber separat analysiert.

Trotz Fortschritten in der Krebstherapie bleibt die Operation die wichtigste Behandlung für Speiseröhren- und Magenkrebs. Größere UGI-Krebsoperationen führen zu einer erheblichen Morbidität und Mortalität, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit Komorbiditäten. Kürzlich durchgeführte Krebsprüfungen im Vereinigten Königreich zeigen eine 30-Tage-Sterblichkeit von bis zu 3 % für elektive Operationen und eine 90-Tage-Sterblichkeitsrate von 5,2 %. Die Ergebnisse nach einer großen Krebsoperation hängen von modifizierbaren Faktoren ab, wie der perioperativen medizinischen Versorgung und der intraoperativen Technik, und von früher als nicht modifizierbar angesehenen Komponenten, wie der Fähigkeit des Patienten, ein chirurgisches Trauma zu tolerieren. Die Zentralisierung von Diensten und die Optimierung perioperativer Pfade haben zu verbesserten Ergebnissen geführt, aber mit einer genauen und objektiven präoperativen Risikovorhersage können noch erhebliche Gewinne erzielt werden.

Aktuelle Ansätze zur Risikovorhersage umfassen eine Fülle von Vorhersagewerten und Tests, aber keiner hat eine nachgewiesene Wirksamkeit, die über den erfahrenen klinischen Scharfsinn hinausgeht. In jüngerer Zeit wurde eine verringerte körperliche Fitness (objektiv gemessen mit CardioPulmonary Exercise Testing – CPET) mit einer erhöhten postoperativen Morbidität in einer Vielzahl von großen chirurgischen Kohorten in Verbindung gebracht. CPET bietet eine objektive Methode zur Bewertung der körperlichen Fitness unter Stress, die teilweise den Stress eines großen chirurgischen Ereignisses nachahmt. Präzise Methoden zur Risikovorhersage vor Operationen oder anderen Formen von „Trauma“ wie präoperative Krebstherapien könnten eine bessere Patientenauswahl ermöglichen, eine Änderung des präoperativen Zustands des Patienten ermöglichen sowie die Optimierung des intra- und postoperativen Managements verbessern und verbessern gemeinsame Entscheidungsfindung. Darüber hinaus ermöglicht CPET die Untersuchung der Ursachen der Belastungsintoleranz, wenn die Belastungskapazität reduziert ist, mit der aufregenden Möglichkeit der Intoleranzmodulation zum therapeutischen Gewinn (Fit for Surgery).

Bis heute haben 37 Kohortenstudien (mit über 7.800 Patienten) über die Beziehung zwischen präoperativen CPET-abgeleiteten Variablen und postoperativem Ergebnis berichtet. Diese Daten wurden in mehreren systematischen Übersichtsarbeiten zusammengeführt, die zusammenfassend eine bemerkenswert konsistente positive Korrelation zwischen körperlicher Fitness und postoperativem Ergebnis zeigen. Die in Southampton ansässige Fit-4-Surgery-Gruppe hat dies bei Patienten, die sich einer größeren kolorektalen Operation unterziehen, klar demonstriert, jedoch ist die Beziehung zwischen Fitness und postoperativen Ergebnissen bei UGI-Krebsoperationen noch nicht genau definiert.

METHODIK

Patienten in allen Rekrutierungszentren werden vor einer größeren UGI-Krebsoperation (definiert als Verfahren mit Speiseröhren-, Saum- oder Magenkrebsresektion) gemäß dem in Anhang 1 des Protokolls definierten CPET-Protokoll einem maximalen CPET unterzogen. Wenn das CPET von diesem Protokoll abweicht, muss das Zentrum sein lokales CPET-Protokoll mit dem Chief Investigator (CI) klären. Alle von CPET gemessenen Variablen, die gesammelt werden, sind in Anhang 2 des Protokolls aufgeführt. Wenn für den Patienten eine neoadjuvante Krebstherapie geplant ist, kann sich die Rekrutierungsstelle dafür entscheiden, die Patienten vor und nach der neoadjuvanten Therapie zu testen, um die Veränderung der Fitness abzuschätzen. Dies basiert auf beobachteten Veränderungen in der Fitness mit neoadjuvanter Chemotherapie bei UGI und Chemoradiotherapie bei Patienten mit Rektumkarzinom.

Nach der Operation werden nur routinemäßig klinisch relevante Beobachtungsdaten erhoben. Diese Daten beziehen sich auf die Dauer des Krankenhausaufenthalts, den Pflegegrad nach der Operation, die postoperative Morbidität (Postoperative Morbidity Survey – POMS und/oder Clavien-Dindo-Demartins-Score) und den Genesungsprozess. Auf die meisten dieser Informationen kann aus prospektiv geführten erweiterten Genesungsdatenbanken zugegriffen werden, jedoch sind elektronische Patientenakten, die prospektiv geführt und aufgezeichnet werden, ebenfalls akzeptable Alternativen.

Jeder Standort würde auch vorhandene Daten, die in der Patientendatenbank des Krankenhauses gespeichert sind, zusätzlich zur Rekrutierung von Patienten, wie sie sich im Krankenhaus vorstellen, gemäß der oben genannten Methodik beitragen. Alle Daten aus jedem einzelnen Krankenhaus werden vom PI vor der Übertragung an das CI und etwaige Analysen an der Quelle anonymisiert. CPET-Variablen, postoperative Ergebnisdaten und grundlegende demografische Patientendaten (in Anhang 2 des Protokolls beschrieben) können nicht mit dem ursprünglichen Patienten in Verbindung gebracht werden.

Alle Patienten, die sich an jedem NHS-Standort einem CPET unterziehen, erhalten ein Patienteninformationsblatt zu Risiken und Vorteilen im Zusammenhang mit CPET und erhalten vor dem Test routinemäßig eine schriftliche Einwilligung, in der sie auch um ihre Erlaubnis zur Verwendung dieser Daten für Forschungszwecke gebeten werden.

Kontraindikationen für CPET basierend auf den ACCP/ATS-Richtlinien. (American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2003; 167: 211-77)

Siehe auch für weitere Informationen:

http://www.thoracic.org/statements/resources/pfet/cardioexercise.pdf http://www.pcpet.co.uk/Links

HYPOTHESE

Diese Studie testet die Hypothese, dass ausgewählte CPET-Variablen mit dem Gesamtüberleben (1 und 3 Jahre) und der Krankenhausmorbidität bei Patienten zusammenhängen, die sich einer größeren UGI-Krebsoperation unterziehen.

Unser Hauptziel ist es, eine zuverlässige Beziehung zwischen dem 1-Jahres-Gesamtüberleben (vorhanden oder nicht vorhanden) und der Sauerstoffaufnahme (Vo2) bei maximaler Belastung (Vo2 Peak) herzustellen; ein sekundäres Ziel ist es, die multivariable Beziehung zwischen Vo2 an der geschätzten Laktatschwelle (AT), anderen ausgewählten CPET-Variablen (Gewicht, BMI und Körperoberfläche (BSA) angepasst) und anderen wichtigen prognostischen Variablen mit postoperativen Komplikationen in einem Versuch zu untersuchen zur Risikostratifizierung von Patienten vor einer größeren Operation.

3. DATENANALYSEN

Kardiopulmonale Belastungstests (CPET)

Das CPET beinhaltet das Radfahren auf einem Heimtrainer für 8-12 Minuten. Beginnend mit einem sehr geringen Widerstand auf den Pedalen tritt der Patient mit 60 Umdrehungen pro Minute in die Pedale. Nach 3 Minuten Radfahren wird der Widerstand schrittweise erhöht, bis der Patient die Pedale nicht mehr mit der erforderlichen Geschwindigkeit drehen kann. Der Test wird dem Patienten vorher ausführlich erklärt und geschultes Personal wird die Erfahrung so angenehm wie möglich machen. CPETs werden vom Studienforscher/Arzt bei Vorliegen von Nebenwirkungen vorzeitig abgebrochen. Jeder CPET-Termin dauert ungefähr eine Stunde.

CPETs tragen ein geringes Risiko (1:10.000) eines belastungsinduzierten Myokardinfarkts oder einer Rhythmusstörung. Die Patienten werden während aller Tests und während der Genesung kontinuierlich mit einem 12-Kanal-Elektrokardiographen (EKG) überwacht. Der CPET-Test führt dazu, dass dem Patienten leicht heiß wird oder er möglicherweise schwitzt, und es sollte angemessene Kleidung getragen werden. Das Herz des Patienten wird durch ein Elektrokardiogramm überwacht. Der Patient trägt eine weiche Gummimaske, um die ausgeatmete Luft kontinuierlich mit einem Online-Atemzug-Gasanalysator zu testen. Dies kann zu leichter Klaustrophobie führen. Vollständige Einzelheiten des CPET-Verfahrens sind in Anhang 1 aufgeführt. Akkreditierte Ärzte oder verwandte Gesundheitsexperten mit Erfahrung in der Analyse von Belastungstests werden alle Belastungsdaten analysieren. Die Patienten werden anonymisiert und die Person, die die Datenanalyse durchführt, wird für die Ergebnisdaten geblendet. Alle Daten werden auf sicheren NHS-Computern auf NHS-verschlüsselten und passwortgeschützten Servern gespeichert, verarbeitet und analysiert.

4. STATISTISCHE METHODIK

Nichtparametrische Receiver Operator Characteristic (ROC)-Kurven werden für Vo2 at AT, Vo2 at Peak, O2 Pulse at AT und Atemäquivalente für Kohlendioxid (VE/Vco2 at AT) konstruiert, um ihre unabhängige Fähigkeit zur Unterscheidung zwischen Patienten zu beurteilen mit und ohne postoperative Morbidität. Alle ausgewählten CPET-Variablen werden für Gewicht, BMI und BSA angepasst. Optimale Schnittpunkte werden erhalten, indem der Abstand zwischen Punkten auf der ROC-Kurve und der oberen linken Ecke minimiert wird. Variablen (um die 10-Ereignisse-pro-Variable-Regel zu erfüllen) werden als Kandidaten für ein multivariables logistisches Regressionsmodell identifiziert, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Vo2 bei AT und bei Peak, Geschlecht, Operationstyp (laparoskopisch/offen) und O2-Puls bei AT und VE/VCo2 bei AT. Ein endgültiges multivariables Modell wird durch schrittweise Vorwärtsauswahl (Minimierung der Akaike-Informationskriterien (AIC)) erhalten. Seine Empfindlichkeit gegenüber variablem Ausschluss und Wiedereinschluss wird ebenfalls mit AIC bewertet. Die Anpassung des Modells wird mit dem Hosmer-Lemeshow-Anpassungstest bewertet. Um die univariate Beziehung zwischen CPET-Variablen und Aufenthaltsdauer zu untersuchen, werden kontinuierliche CPET-Variablen am optimalen Schnittpunkt für die ROC-Kurve dichotomisiert und Kaplan-Meier-Kurven konstruiert. Der Log-Rank-Test wird verwendet, um Überlebenskurven zu vergleichen; Patienten, die vor der Entlassung verstorben sind, werden als rechtszensiert behandelt. Alle Analysen werden mit Stata (StataCorp. 2011 Stata Statistical Software: Version 12. College Station, TX: StataCorp LP.). Kontinuierliche Variablen werden je nach Verteilung als Mittelwert und Standardabweichung (SD) oder Median und Interquartilbereich (IQR) angegeben. Kategoriale Variablen werden als Häufigkeit (Prozent) dargestellt. P-Werte werden unter Verwendung von univariater logistischer Regression (kontinuierlich) und Chi-Quadrat- oder exakten Fisher-Tests (kategorisch) ermittelt. Die statistische Signifikanz wird mit 5 % angenommen.

Wir erwarten eine Gesamtsterblichkeitsrate von 33,5 % in 12 Monaten nach der Operation. Wir gingen davon aus, dass die Todesfallrate in der unfitten (Kontroll-) Patientengruppe um bis zu 50 % steigen würde, während die fitte Gruppe die gleiche durchschnittliche Rate von 33,5 % aufweisen würde, was einen Unterschied von mindestens 16,5 % zeigt. Wir sind der Ansicht, dass diese Größe des Effekts (50 % reduziert auf 33,5 %) klinisch relevant ist. Unter der Annahme von 5 % (zweiseitiger) Signifikanz und 90 % Power sind 150 Ereignisse erforderlich, um diese Größe des Unterschieds in einem Log-Rank-Überlebensvergleich der beiden Versuchsgruppen zu erkennen. Dies erfordert insgesamt 376 Patienten in der Analyse. Wir werden diese Gesamtzahl um ca. 20 % erhöhen, um Abgänge zu berücksichtigen, was eine Zielrekrutierung von 470 Patienten ergibt (mit vollständigen Daten zu CPET-Variablen und -Ergebnissen).