CPET og resultat efter øsophagogastrisk cancerkirurgi

Studieoversigt og baggrund

Vi antager, at nedsat fysisk kondition (målt objektivt ved hjælp af Cardiopulmonary Exercise Testing (CPET)) vil resultere i et dårligere postoperativt kirurgisk resultat (reduceret samlet overlevelse og øget sygelighed på hospitalet målt ved Clavien-Dindo-Demartines Score). Vi foreslår multicenter patientrekruttering og analyser af rutinemæssigt indsamlede kliniske data, i et forsøg på at afhøre denne hypotese hos patienter før øvre gastrointestinal cancerkirurgi. Patienter, der gennemgår kræftbehandlinger præoperativt (neoadjuverende kemoterapi eller kemoradioterapi), vil blive inkluderet i analyserne. Patienter, der bliver udelukket til en operation, hovedsageligt på grund af metastaser eller progression af deres cancer på neoadjuverende cancerbehandlinger, vil også blive inkluderet, men vil blive analyseret separat.

På trods af fremskridt inden for kræftbehandlinger er kirurgi fortsat den vigtigste behandling for spiserørs- og mavekræft. Større UGI-kræftoperationer medfører betydelig sygelighed og dødelighed, især hos ældre patienter og dem med komorbiditet. Nylige britiske kræftrevisioner viser 30-dages dødelighed på op til 3% for elektiv kirurgi og en 90-dages dødelighed på 5,2%. Resultater efter større kræftoperationer afhænger af modificerbare faktorer såsom perioperativ medicinsk behandling og intraoperativ teknik og hvad man tidligere anså for at være uforanderlige komponenter, såsom patientens evne til at tolerere kirurgiske traumer. Centralisering af tjenester og optimering af perioperative forløb har ført til forbedrede resultater, men der kan stadig opnås væsentlige gevinster med nøjagtig og objektiv præoperativ risikoforudsigelse.

Nuværende tilgange til risikoforudsigelse omfatter et væld af forudsigelsesscore og tests, men ingen har bevist effektivitet over erfaren klinisk skarpsindighed. For nylig er nedsat fysisk kondition (objektivt målt ved hjælp af CardioPulmonary Exercise Testing - CPET) blevet forbundet med øget postoperativ morbiditet i en række større kirurgiske kohorter. CPET giver en objektiv metode til at evaluere fysisk kondition under stress, delvist efterlignende stress fra en større kirurgisk begivenhed. Nøjagtige risikoforudsigelsesmetoder før kirurgi eller faktisk andre former for 'traumer' som præoperative cancerterapier kan muliggøre bedre patientudvælgelse, tillade ændring af patientens præoperative status samt forbedre optimeringen af ​​intra- og postoperativ behandling og forbedrer fælles beslutningstagning. Desuden tillader CPET undersøgelse af årsagerne til træningsintolerance, når træningskapaciteten er reduceret, med den spændende mulighed for intolerancemodulation for terapeutisk gevinst (Fit for Surgery).

Til dato har 37 kohortestudier (inklusive over 7.800 patienter) rapporteret sammenhængen mellem præoperative CPET-afledte variabler og postoperativt resultat. Disse data er blevet samlet i flere systematiske reviews, der sammenfattende viser en bemærkelsesværdig konsistent positiv sammenhæng mellem fysisk kondition og postoperativt resultat. Den Southampton-baserede Fit-4-Surgery-gruppe har tydeligt vist dette hos patienter, der gennemgår større kolorektal kirurgi, men forholdet mellem fitness og postoperative resultater i UGI-kræftkirurgi er endnu ikke veldefineret.

METODOLOGI

Patienter i alle rekrutteringscentrene vil gennemgå en maksimal CPET forud for større UGI-kræftoperationer (defineret som en procedure, der involverer resektion af esophageal, junctional eller gastrisk cancer) i henhold til CPET-protokollen defineret i bilag 1 til protokollen. Hvis CPET afviger fra denne protokol, skal centret rydde deres lokale CPET-protokol med Chief Investigator (CI). Alle variabler målt med CPET, der vil blive indsamlet, er beskrevet i bilag 2 til protokollen. Hvis patienten er planlagt til at have neoadjuverende cancerterapier, kan rekrutteringsstedet vælge at teste patienter før og efter neoadjuverende terapi for at vurdere ændringen i kondition. Dette er baseret på ændringer observeret i fitness med neoadjuverende kemoterapi i UGI og kemoradioterapi hos endetarmskræftpatienter.

Efter operationen vil der kun blive indsamlet rutinemæssige klinisk relevante observationsdata. Disse data vil relatere til hospitalsindlæggelsens længde, det nødvendige behandlingsniveau efter operationen, postoperativ morbiditet (Postoperative Morbidity Survey - POMS og/eller Clavien-Dindo-Demartins Score) og genopretningsprocessen. De fleste af disse oplysninger kan tilgås fra prospektivt vedligeholdte forbedrede genopretningsdatabaser, men elektroniske patientjournaler, der vedligeholdes og registreres prospektivt, er også acceptable alternativer.

Hvert websted vil også bidrage med eksisterende data i hospitalets patientdatabase ud over at rekruttere patienter, som de præsenterer på hospitalet i henhold til ovenstående metode. Alle data fra hvert enkelt hospital vil blive anonymiseret ved kilden af ​​PI inden overførsel til CI og eventuelle analyser. CPET-variabler, postoperative udfaldsdata og grundlæggende patientdemografi (angivet i bilag 2 i protokollen) kan ikke kobles tilbage til den oprindelige patient.

Alle patienter, der gennemgår CPET på hvert NHS-sted, får udleveret et patientinformationsark relateret til risici og fordele relateret til CPET og gennemgår rutinemæssigt skriftligt samtykke forud for testning, og beder også om deres tilladelse til, at disse data kan bruges til forskningsformål.

Kontraindikationer til CPET baseret på ACCP/ATS retningslinjer. (American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2003; 167: 211-77)

Se også for yderligere information:

http://www.thoracic.org/statements/resources/pfet/cardioexercise.pdf http://www.pcpet.co.uk/Links

HYPOTESE

Denne undersøgelse tester hypotesen om, at udvalgte CPET-variabler er relateret til den samlede overlevelse (1 og 3 år) og til sygelighed på hospitalet hos patienter, der gennemgår større UGI-kræftoperationer.

Vores primære mål er at etablere en pålidelig sammenhæng mellem 1-års samlet overlevelse (nuværende eller fraværende) og iltoptagelse (Vo2) ved maksimal træning (Vo2 Peak); et sekundært mål er at udforske det multivariable forhold mellem Vo2 ved den estimerede laktat-tærskel (AT), andre udvalgte CPET-variabler (vægt, BMI og kropsoverfladeareal (BSA) justeret) og andre vigtige prognostiske variabler med postoperative komplikationer i et forsøg at risikere at stratificere patienter før større operation.

3. DATAANALYSER

Kardiopulmonale træningstests (CPET)

CPET går ud på at cykle på en motionscykel i 8-12 minutter. Startende med en meget lav modstand på pedalerne vil patienten pedalere med 60 omdrejninger i minuttet. Efter 3 minutters cykling vil modstanden gradvist stige, indtil patienten ikke længere kan dreje pedalerne med den nødvendige hastighed. Testen vil blive grundigt forklaret for patienten på forhånd, og uddannet personale vil gøre oplevelsen så behagelig som muligt. CPET'er vil blive stoppet tidligt af undersøgelsens forskeren/lægen i tilstedeværelse af eventuelle bivirkninger. Hver CPET-aftale varer cirka en time.

CPET'er har en lille risiko (1:10.000) for træningsinduceret myokardieinfarkt eller dysrytmi. Patienterne overvåges kontinuerligt ved hjælp af en 12-aflednings elektrokardiograf (EKG) under alle tests og genopretning. CPET-testen vil medføre, at patienten bliver let varm eller måske svedig, og passende tøj skal bæres. Patientens hjerte vil blive overvåget af et elektrokardiogram. Patienten vil bære en blød gummimaske for kontinuerligt at prøve udåndet luft med en online breath-by-breath gasanalysator. Dette kan forårsage en vis mild klaustrofobi. Alle detaljer om CPET-proceduren er angivet i bilag 1. Akkrediterede læger eller beslægtede sundhedsprofessionelle med erfaring i analyse af træningstest vil analysere alle træningsdata. Patienterne vil blive anonymiseret, og den person, der udfører dataanalysen, vil blive blindet for udfaldsdataene. Alle data vil blive lagret, behandlet og analyseret på sikre NHS-computere på NHS-krypterede og password-beskyttede servere.

4. STATISTISK METODOLOGI

Ikke-parametriske modtageroperatørkarakteristik (ROC) kurver vil blive konstrueret for Vo2 ved AT, Vo2 ved Peak, O2 Pulse ved AT og ventilatorækvivalenter for kuldioxid (VE/Vco2 ved AT) for at vurdere deres uafhængige evne til at skelne mellem patienter med og uden postoperativ morbiditet. Alle udvalgte CPET-variabler vil blive justeret for vægt, BMI og BSA. Optimale cut-points opnås ved at minimere afstanden mellem punkter på ROC-kurven og det øverste venstre hjørne. Variabler (for at opfylde de 10 hændelser pr. variabel regel) vil blive identificeret som kandidater til en multivariabel logistisk regressionsmodel, herunder men ikke begrænset til: Vo2 ved AT og ved Peak, køn, operationstype (laparoskopisk/åben) og O2-puls ved AT og VE/VCo2 ved AT. En endelig multivariabel model vil blive opnået ved at bruge fremad trinvis udvælgelse (minimere Akaike Information Criteria (AIC)). Dets følsomhed over for variabel udelukkelse og re-inkludering vil også blive vurderet ved hjælp af AIC. Modeltilpasning vil blive vurderet ved hjælp af Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit-testen. For at udforske det univariate forhold mellem CPET-variable og opholdslængde, vil kontinuerte CPET-variabler blive dikotomiseret ved det optimale cut-point for ROC-kurven, og Kaplan-Meier-kurver vil blive konstrueret. Log-rangtesten vil blive brugt til at sammenligne overlevelseskurver; patienter, der døde før udskrivelsen, vil blive behandlet som højrecensureret. Alle analyser vil blive udført ved hjælp af Stata (StataCorp. 2011 Stata Statistical Software: Release 12. College Station, TX: StataCorp LP.). Kontinuerlige variable vil blive rapporteret som middelværdi og standardafvigelse (SD) eller median og interkvartilområde (IQR) afhængigt af fordelingen. Kategoriske variable vil blive præsenteret som frekvens (procent). P-værdier vil blive opnået ved hjælp af univariat logistisk regression (kontinuerlig) og Chi-kvadrat eller Fishers Exact-test (kategorisk). Statistisk signifikans vil blive taget til 5 %.

Vi forventer en samlet dødsrate på 33,5 % i 12 måneder efter operationen. Vi antog, at dødsraten ville stige i den uegnede (kontrol) patientgruppe op til 50 %, mens den egnede gruppe ville vise det samme gennemsnit på 33,5 % og dermed vise en forskel på mindst 16,5 %. Vi vurderer, at denne størrelse af effekten (50 % reduceret til 33,5 %) er klinisk relevant. Forudsat 5 % (2-sidet) signifikans og 90 % kraft, er 150 hændelser nødvendige for at detektere denne størrelse af forskel i en log-rang overlevelsessammenligning af de to forsøgsgrupper. Dette kræver i alt 376 patienter i analysen. Vi vil oppuste denne total med cirka 20 % for at tillade nedslidning, hvilket giver en målrekruttering på 470 patienter (med fuldstændige data om CPET-variabler og resultat).