CPET a výsledek po operaci rakoviny jícnu

Přehled a pozadí studia

Předpokládáme, že snížená fyzická zdatnost (měřená objektivně pomocí Cardiopulmonary Exercise Testing (CPET)) bude mít za následek horší pooperační chirurgický výsledek (snížené celkové přežití a zvýšená nemocniční morbidita měřená Clavien-Dindo-Demartines skóre). Navrhujeme multicentrický nábor pacientů a analýzy rutinně sbíraných klinických dat, ve snaze prozkoumat tuto hypotézu u pacientů před operací rakoviny horní části gastrointestinálního traktu. Do analýz budou zahrnuti pacienti podstupující předoperační léčbu rakoviny (neoadjuvantní chemoterapie nebo chemoradioterapie). Pacienti, kteří se stanou nezpůsobilými k operaci, zejména kvůli metastázám nebo progresi jejich rakoviny při neoadjuvantní léčbě rakoviny, budou také zahrnuti, ale budou analyzováni samostatně.

Navzdory pokrokům v protinádorových terapiích zůstává chirurgie nejdůležitější léčbou rakoviny jícnu a žaludku. Velká chirurgie rakoviny UGI přináší značnou morbiditu a mortalitu, zejména u starších pacientů a pacientů s komorbiditami. Nedávné audity rakoviny ve Spojeném království ukazují 30denní úmrtnost až 3 % u plánované operace a 90denní úmrtnost 5,2 %. Výsledky po velké operaci rakoviny závisí na ovlivnitelných faktorech, jako je perioperační lékařská péče a intraoperační technika, a na tom, co se dříve považovalo za nemodifikovatelné složky, jako je schopnost pacienta tolerovat chirurgické trauma. Centralizace služeb a optimalizace perioperačních cest vedly ke zlepšení výsledků, ale s přesnou a objektivní předoperační predikcí rizika lze ještě dosáhnout podstatných zisků.

Současné přístupy k predikci rizika zahrnují množství predikčních skóre a testů, ale žádný z nich neprokázal účinnost nad zkušenou klinickou bystrostí. Novější snížená fyzická zdatnost (objektivně měřená pomocí CardioPulmonary Exercise Testing - CPET) byla spojena se zvýšenou pooperační morbiditou v různých velkých chirurgických kohortách. CPET poskytuje objektivní metodu hodnocení fyzické zdatnosti při zátěži, která částečně napodobuje stres z velké chirurgické události. Přesné metody predikce rizik před operací nebo dokonce jiné formy „traumat“, jako jsou předoperační terapie rakoviny, by mohly umožnit lepší výběr pacientů, umožnit modifikaci předoperačního stavu pacientů, jakož i zlepšit optimalizaci intra- a pooperační léčby a zlepšit sdílené rozhodování. Kromě toho CPET umožňuje dotazování na příčiny nesnášenlivosti cvičení, když je kapacita cvičení snížena, se vzrušující příležitostí modulace intolerance pro terapeutický zisk (Fit for Surgery).

K dnešnímu dni 37 kohortních studií (včetně více než 7 800 pacientů) uvádělo vztah mezi proměnnými odvozenými z CPET před operací a pooperačním výsledkem. Tyto údaje byly shromážděny v několika systematických přehledech, které v souhrnu ukazují pozoruhodně konzistentní pozitivní korelaci mezi fyzickou zdatností a pooperačním výsledkem. Skupina Fit-4-Surgery se sídlem v Southamptonu to jasně prokázala u pacientů podstupujících velkou kolorektální operaci, avšak vztah mezi zdatností a pooperačními výsledky při operaci rakoviny UGI není dosud dobře definován.

METODOLOGIE

Pacienti ve všech náborových centrech podstoupí maximální CPET před velkou operací rakoviny UGI (definovanou jako výkon zahrnující resekci rakoviny jícnu, junkce nebo žaludku) podle protokolu CPET definovaného v příloze 1 protokolu. Pokud se CPET odchyluje od tohoto protokolu, centrum bude muset vymazat svůj místní protokol CPET hlavnímu vyšetřovateli (CI). Všechny proměnné měřené pomocí CPET, které budou shromažďovány, jsou uvedeny v příloze 2 protokolu. Pokud je u pacienta naplánována neoadjuvantní léčba rakoviny, může se místo náboru rozhodnout otestovat pacienty před neoadjuvantní terapií a po ní, aby se odhadla změna kondice. To je založeno na změnách pozorovaných ve fitness s neoadjuvantní chemoterapií u UGI a chemoradioterapií u pacientů s rakovinou rekta.

Po operaci budou shromažďována pouze rutinně klinicky relevantní pozorovací data. Tyto údaje se budou týkat délky pobytu v nemocnici, úrovně péče požadované po operaci, pooperační morbidity (Postoperative Morbidity Survey – POMS a/nebo Clavien-Dindo-Demartins skóre) a procesu zotavování. Většinu těchto informací lze získat z prospektivně udržovaných vylepšených databází obnovy, nicméně přijatelné alternativy jsou také elektronické záznamy pacientů, které jsou udržovány a zaznamenávány prospektivně.

Každá lokalita by také přispěla stávajícími údaji uloženými v databázi pacientů nemocnice kromě náboru pacientů tak, jak jsou přítomni v nemocnici podle výše uvedené metodiky. Všechna data z každé jednotlivé nemocnice budou před přenosem do CI a případnými analýzami anonymizována u zdroje PI. Proměnné CPET, údaje o pooperačních výsledcích a základní demografické údaje pacientů (uvedené v příloze 2 protokolu) nelze propojit zpět s původním pacientem.

Všichni pacienti podstupující CPET na každém pracovišti NHS dostávají informační list pro pacienta týkající se rizik a přínosů souvisejících s CPET a běžně podstupují písemný souhlas před testováním, přičemž také žádají o souhlas s použitím těchto údajů pro výzkumné účely.

Kontraindikace CPET na základě pokynů ACCP/ATS. (American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2003; 167: 211-77)

Podívejte se také na další informace:

http://www.thoracic.org/statements/resources/pfet/cardioexercise.pdf http://www.pcpet.co.uk/Links

HYPOTÉZA

Tato studie testuje hypotézu, že vybrané proměnné CPET souvisejí s celkovým přežitím (1 a 3 roky) a nemocniční morbiditou u pacientů podstupujících velkou operaci rakoviny UGI.

Naším primárním cílem je stanovit spolehlivý vztah mezi 1letým celkovým přežitím (přítomným nebo nepřítomným) a spotřebou kyslíku (Vo2) při špičkové zátěži (Vo2 Peak); sekundárním cílem je prozkoumat multivariabilní vztah mezi Vo2 na odhadovaném laktátovém prahu (AT), dalšími vybranými proměnnými CPET (hmotnost, BMI a tělesný povrch (BSA) upravené) a dalšími důležitými prognostickými proměnnými s pooperačními komplikacemi. k rizikové stratifikaci pacientů před velkou operací.

3. ANALÝZY DAT

Kardiopulmonální zátěžové testy (CPET)

CPET zahrnuje jízdu na kole na rotopedu po dobu 8-12 minut. Počínaje velmi nízkým odporem na pedálech bude pacient šlapat rychlostí 60 otáček za minutu. Po 3 minutách cyklování se odpor bude postupně zvyšovat, až pacient již nemůže otáčet pedály požadovanou rychlostí. Test bude pacientovi předem důkladně vysvětlen a vyškolený personál zajistí co nejpohodlnější zážitek. CPET budou předčasně zastaveny výzkumným pracovníkem/lékařem v případě jakýchkoli nežádoucích účinků. Každá schůzka CPET bude trvat přibližně jednu hodinu.

CPET nesou malé riziko (1:10 000) námahou indukovaného infarktu myokardu nebo dysrytmie. Pacienti jsou nepřetržitě monitorováni pomocí 12svodového elektrokardiografu (EKG) během všech testů a zotavení. CPET test způsobí, že se pacient mírně zahřeje nebo se možná zpotí, a měl by mít vhodné oblečení. Srdce pacienta bude monitorováno elektrokardiogramem. Pacient bude mít nasazenou měkkou gumovou masku, aby mohl nepřetržitě odebírat vzorky vydechovaného vzduchu online analyzátorem plynů dech po dechu. To může způsobit mírnou klaustrofobii. Úplné podrobnosti o postupu CPET jsou uvedeny v příloze 1. Akreditovaní lékaři nebo příbuzní zdravotníci se zkušenostmi s analýzou zátěžových testů budou analyzovat všechna data zátěže. Pacienti budou anonymizováni a osoba provádějící analýzu dat bude zaslepena vůči výsledným datům. Všechna data budou uložena, zpracována a analyzována na zabezpečených počítačích NHS na serverech NHS šifrovaných a chráněných heslem.

4. STATISTICKÁ METODIKA

Neparametrické křivky operátora přijímače (ROC) budou zkonstruovány pro Vo2 při AT, Vo2 při špičce, O2 Pulse při AT a ventilační ekvivalenty pro oxid uhličitý (VE/Vco2 při AT), aby bylo možné posoudit jejich nezávislou schopnost rozlišovat mezi pacienty s pooperační morbiditou a bez ní. Všechny vybrané proměnné CPET budou upraveny podle hmotnosti, BMI a BSA. Optimálních řezných bodů bude dosaženo minimalizací vzdálenosti mezi body na křivce ROC a levým horním rohem. Proměnné (pro splnění 10 událostí na pravidlo proměnných) budou identifikovány jako kandidáti pro model logistické regrese s více proměnnými, včetně, ale bez omezení na: Vo2 v AT a ve špičce, pohlaví, typ operace (laparoskopická/otevřená) a O2 Pulse v AT a VE/VCo2 při AT. Konečný model s více proměnnými bude získán pomocí postupného výběru vpřed (minimalizace kritérií Akaike Information Criteria (AIC)). Jeho citlivost na variabilní vyloučení a opětovné začlenění bude také hodnocena pomocí AIC. Vhodnost modelu bude hodnocena pomocí Hosmer-Lemeshowova testu dobré shody. Aby bylo možné prozkoumat jednorozměrný vztah mezi proměnnými CPET a délkou pobytu, budou kontinuální proměnné CPET dichotomizovány v optimálním hraničním bodě pro ROC křivku a budou sestrojeny Kaplan-Meierovy křivky. Log rank test bude použit k porovnání křivek přežití; s pacienty, kteří zemřeli před propuštěním, bude zacházeno jako s právně cenzurovanými. Všechny analýzy budou prováděny pomocí Stata (StataCorp. Stata Stata Statistic Software 2011: Vydání 12. College Station, TX: StataCorp LP.). Spojité proměnné budou vykazovány jako průměr a směrodatná odchylka (SD) nebo medián a mezikvartilové rozmezí (IQR) v závislosti na distribuci. Kategorické proměnné budou prezentovány jako frekvence (procenta). P-hodnoty budou získány pomocí jednorozměrné logistické regrese (kontinuální) a Chí-kvadrát nebo Fisher's Exact testů (kategoriální). Statistická významnost bude brána jako 5 %.

Očekáváme celkovou úmrtnost 33,5 % za 12 měsíců po operaci. Předpokládali jsme, že míra úmrtí by se zvýšila ve skupině nevhodných (kontrolních) pacientů až o 50 %, zatímco skupina fit by vykazovala stejnou průměrnou míru 33,5 %, tedy rozdíl alespoň 16,5 %. Domníváme se, že tato velikost účinku (50 % snížena na 33,5 %) je klinicky relevantní. Za předpokladu 5% (2-stranné) významnosti a 90% síly je zapotřebí 150 událostí k detekci této velikosti rozdílu v log-rank srovnání přežití dvou zkušebních skupin. To vyžaduje celkem 376 pacientů v analýze. Tento celkový počet navýšíme přibližně o 20 %, abychom umožnili opotřebování, čímž získáme cílový nábor 470 pacientů (s úplnými údaji o proměnných CPET a výsledku).