CPET en uitkomst na slokdarmkankerchirurgie

Studieoverzicht en achtergrond

Onze hypothese is dat verminderde fysieke fitheid (objectief gemeten met behulp van Cardiopulmonary Exercise Testing (CPET)) zal resulteren in een slechter postoperatief chirurgisch resultaat (verminderde algehele overleving en verhoogde ziekenhuismorbiditeit gemeten met de Clavien-Dindo-Demartines-score). We stellen multicenter rekrutering van patiënten voor en analyses van routinematig verzamelde klinische gegevens, in een poging deze hypothese te ondervragen bij patiënten voorafgaand aan een operatie aan kanker aan het bovenste deel van het maagdarmkanaal. Patiënten die preoperatief kankertherapieën ondergaan (neoadjuvante chemotherapie of chemoradiotherapie) zullen in de analyses worden opgenomen. Patiënten die niet meer in aanmerking komen voor een operatie, voornamelijk als gevolg van uitzaaiingen of progressie van hun kanker bij neoadjuvante kankerbehandelingen, worden ook geïncludeerd, maar worden apart geanalyseerd.

Ondanks de vooruitgang in antikankertherapieën, blijft chirurgie de belangrijkste behandeling voor slokdarm- en maagkanker. Grote UGI-kankerchirurgie brengt aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit met zich mee, vooral bij oudere patiënten en patiënten met comorbiditeit. Recente kankeraudits in het VK tonen een sterftecijfer van 30 dagen tot 3% voor electieve chirurgie en een sterftecijfer van 90 dagen van 5,2%. De resultaten na een grote kankeroperatie zijn afhankelijk van beïnvloedbare factoren, zoals peri-operatieve medische zorg en intra-operatieve techniek, en van factoren waarvan eerder werd aangenomen dat ze niet te wijzigen waren, zoals het vermogen van de patiënt om chirurgisch trauma te verdragen. Centralisatie van diensten en optimalisatie van perioperatieve trajecten hebben geleid tot verbeterde resultaten, maar er kan nog aanzienlijke winst worden behaald met nauwkeurige en objectieve preoperatieve risicovoorspelling.

De huidige benaderingen van risicovoorspelling omvatten een overvloed aan voorspellingsscores en tests, maar geen daarvan heeft bewezen doeltreffender te zijn dan ervaren klinisch inzicht. Meer recentelijk is verminderde fysieke fitheid (objectief gemeten met behulp van CardioPulmonary Exercise Testing - CPET) in verband gebracht met verhoogde postoperatieve morbiditeit in verschillende grote chirurgische cohorten. CPET biedt een objectieve methode voor het evalueren van fysieke fitheid onder stress, waarbij de stress van een ingrijpende chirurgische gebeurtenis gedeeltelijk wordt nagebootst. Nauwkeurige risicovoorspellingsmethoden voorafgaand aan een operatie of zelfs andere vormen van 'trauma', zoals preoperatieve kankertherapieën, kunnen een betere patiëntenselectie mogelijk maken, aanpassing van de preoperatieve status van de patiënt mogelijk maken, evenals de optimalisatie van intra- en postoperatief beheer verbeteren, en verbetert gedeelde besluitvorming. Bovendien maakt CPET ondervraging mogelijk van de oorzaken van inspanningsintolerantie, wanneer de inspanningscapaciteit wordt verminderd, met de opwindende mogelijkheid van intolerantiemodulatie voor therapeutisch gewin (Fit for Surgery).

Tot op heden hebben 37 cohortstudies (waaronder meer dan 7.800 patiënten) de relatie gerapporteerd tussen preoperatieve CPET-afgeleide variabelen en postoperatieve uitkomst. Deze gegevens zijn samengebracht in verschillende systematische reviews die, samenvattend, een opmerkelijk consistente positieve correlatie laten zien tussen fysieke fitheid en postoperatieve uitkomst. De Fit-4-Surgery-groep uit Southampton heeft dit duidelijk aangetoond bij patiënten die een grote colorectale operatie ondergaan, maar de relatie tussen fitheid en postoperatieve resultaten bij UGI-kankerchirurgie is nog niet goed gedefinieerd.

METHODOLOGIE

Patiënten in alle wervingscentra ondergaan een maximale CPET voorafgaand aan een grote UGI-kankeroperatie (gedefinieerd als een procedure waarbij slokdarm-, junctionele of maagkankerresectie wordt uitgevoerd) volgens het CPET-protocol dat is gedefinieerd in bijlage 1 van het protocol. Als de CPET afwijkt van dit protocol, moet het centrum hun lokale CPET-protocol goedkeuren bij de hoofdonderzoeker (CI). Alle variabelen gemeten door CPET die zullen worden verzameld, worden uiteengezet in bijlage 2 van het protocol. Als de patiënt volgens het schema neoadjuvante kankertherapieën zal ondergaan, kan de wervingssite ervoor kiezen om patiënten vóór en na de neoadjuvante therapie te testen om de verandering in fitheid in te schatten. Dit is gebaseerd op waargenomen veranderingen in fitheid met neoadjuvante chemotherapie bij UGI en chemoradiotherapie bij rectumkankerpatiënten.

Na de operatie worden alleen routinematig klinisch relevante observatiegegevens verzameld. Deze gegevens hebben betrekking op de duur van het ziekenhuisverblijf, het vereiste zorgniveau na een operatie, postoperatieve morbiditeit (Postoperatieve morbiditeitsenquête - POMS en/of Clavien-Dindo-Demartins-score) en het herstelproces. De meeste van deze informatie is toegankelijk via prospectief onderhouden verbeterde hersteldatabases, maar elektronische patiëntendossiers die prospectief worden bijgehouden en geregistreerd, zijn ook acceptabele alternatieven.

Elke site zou ook bestaande gegevens in de patiëntendatabase van het ziekenhuis bijdragen, naast het rekruteren van patiënten zoals ze zich in het ziekenhuis presenteren volgens de bovenstaande methodologie. Alle gegevens van elk afzonderlijk ziekenhuis worden bij de bron geanonimiseerd door de PI voorafgaand aan overdracht aan de CI en eventuele analyses. CPET-variabelen, postoperatieve uitkomstgegevens en demografische gegevens van de basispatiënt (beschreven in bijlage 2 van het protocol) kunnen niet worden teruggekoppeld naar de oorspronkelijke patiënt.

Alle patiënten die CPET ondergaan op elke NHS-locatie krijgen een patiëntinformatieblad met betrekking tot de risico's en voordelen van CPET en ondergaan routinematig schriftelijke toestemming voorafgaand aan het testen, waarbij ook om hun toestemming wordt gevraagd voor het gebruik van deze gegevens voor onderzoeksdoeleinden.

Contra-indicaties voor CPET op basis van ACCP/ATS-richtlijnen. (American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2003; 167: 211-77)

Zie ook voor meer informatie:

http://www.thoracic.org/statements/resources/pfet/cardioexercise.pdf http://www.pcpet.co.uk/Links

HYPOTHESE

Deze studie test de hypothese dat geselecteerde CPET-variabelen verband houden met de totale overleving (1 en 3 jaar) en met de morbiditeit in het ziekenhuis bij patiënten die een grote UGI-kankeroperatie ondergaan.

Ons primaire doel is om een ​​betrouwbare relatie vast te stellen tussen 1-jaars totale overleving (aanwezig of afwezig) en zuurstofopname (Vo2) bij piekinspanning (Vo2 Peak); een secundair doel is het onderzoeken van de multivariabele relatie tussen Vo2 bij de geschatte lactaatdrempel (AT), andere geselecteerde CPET-variabelen (gewicht, BMI en lichaamsoppervlak (BSA) aangepast) en andere belangrijke prognostische variabelen met postoperatieve complicaties in een poging risicostratificatie van patiënten vóór een grote operatie.

3. GEGEVENSANALYSES

Cardiopulmonale inspanningstesten (CPET)

De CPET omvat fietsen op een hometrainer gedurende 8-12 minuten. Beginnend met een zeer lage weerstand op de pedalen trapt de patiënt met 60 omwentelingen per minuut. Na 3 minuten fietsen zal de weerstand geleidelijk toenemen totdat de patiënt de pedalen niet meer met de gewenste snelheid kan ronddraaien. De test wordt vooraf grondig aan de patiënt uitgelegd en getraind personeel zal de ervaring zo comfortabel mogelijk maken. CPET's worden vroegtijdig stopgezet door de onderzoeker/arts in aanwezigheid van bijwerkingen. Elke CPET-afspraak duurt ongeveer een uur.

CPET's hebben een klein risico (1:10.000) op een door inspanning veroorzaakt myocardinfarct of ritmestoornis. Patiënten worden continu gecontroleerd met behulp van een 12-afleidingen elektrocardiograaf (ECG) tijdens alle tests en herstel. Bij de CPET-test wordt de patiënt een beetje warm of zweterig en moet geschikte kleding worden gedragen. Het hart van de patiënt wordt gecontroleerd door middel van een elektrocardiogram. De patiënt draagt ​​een masker van zacht rubber om continu de uitgeademde lucht te bemonsteren met een online adem-voor-adem-gasanalysator. Dit kan lichte claustrofobie veroorzaken. Volledige details van de CPET-procedure worden gegeven in bijlage 1. Geaccrediteerde artsen of paramedici met ervaring in het analyseren van inspanningstests zullen alle inspanningsgegevens analyseren. Patiënten worden geanonimiseerd en de persoon die de data-analyse uitvoert, wordt geblindeerd voor de uitkomstgegevens. Alle gegevens worden opgeslagen, verwerkt en geanalyseerd op beveiligde NHS-computers op NHS-gecodeerde en met een wachtwoord beveiligde servers.

4. STATISTISCHE METHODOLOGIE

Er zullen niet-parametrische receiver operator-karakteristieken (ROC)-curven worden geconstrueerd voor Vo2 bij AT, Vo2 bij piek, O2-puls bij AT en ventilatoire equivalenten voor kooldioxide (VE/Vco2 bij AT) om hun onafhankelijk vermogen om onderscheid te maken tussen patiënten te beoordelen met en zonder postoperatieve morbiditeit. Alle geselecteerde CPET-variabelen worden aangepast voor gewicht, BMI en BSA. Optimale snijpunten worden verkregen door de afstand tussen punten op de ROC-curve en de linkerbovenhoek te minimaliseren. Variabelen (om te voldoen aan de regel van 10 gebeurtenissen per variabele) zullen worden geïdentificeerd als kandidaten voor een multivariabel logistisch regressiemodel, inclusief maar niet beperkt tot: Vo2 bij AT en bij piek, geslacht, operatietype (laparoscopisch/open) en O2-puls bij AT en VE/VCo2 bij AT. Een definitief multivariabel model zal worden verkregen door gebruik te maken van voorwaartse stapsgewijze selectie (minimalisatie van Akaike Information Criteria (AIC)). De gevoeligheid voor variabele uitsluiting en herintreding zal ook worden beoordeeld met behulp van AIC. Fitheid van het model wordt beoordeeld met behulp van de Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit test. Om de univariate relatie tussen CPET-variabelen en verblijfsduur te onderzoeken, zullen continue CPET-variabelen worden gedichotomiseerd op het optimale snijpunt voor de ROC-curve en zullen Kaplan-Meier-curven worden geconstrueerd. De log-ranktest zal worden gebruikt om overlevingscurven te vergelijken; patiënten die stierven vóór ontslag zullen worden behandeld als rechtsgecensureerd. Alle analyses worden uitgevoerd met behulp van Stata (StataCorp. 2011 Stata Statistische Software: Release 12. College Station, TX: StataCorp LP.). Continue variabelen worden gerapporteerd als gemiddelde en standaarddeviatie (SD) of mediaan en interkwartielbereik (IQR), afhankelijk van de verdeling. Categorische variabelen worden gepresenteerd als frequentie (percentage). P-waarden worden verkregen met behulp van univariate logistische regressie (continu) en Chi-kwadraat- of Fisher's Exact-testen (categorisch). Statistische significantie wordt genomen op 5%.

We verwachten een algemeen sterftecijfer van 33,5% in 12 maanden na de operatie. We gingen ervan uit dat het overlijdenspercentage in de ongeschikte (controle) patiëntengroep zou toenemen tot 50%, terwijl de fitte groep hetzelfde gemiddelde van 33,5% zou laten zien, dus een verschil van ten minste 16,5%. Wij zijn van mening dat deze grootte van het effect (50% teruggebracht tot 33,5%) klinisch relevant is. Uitgaande van 5% (2-zijdige) significantie en 90% vermogen, zijn 150 gebeurtenissen nodig om deze grootte van het verschil te detecteren in een log-rank overlevingsvergelijking van de twee proefgroepen. Hiervoor zijn in totaal 376 patiënten nodig in de analyse. We zullen dit totaal met ongeveer 20% verhogen om rekening te houden met verloop, wat resulteert in een beoogde rekrutering van 470 patiënten (met volledige gegevens over CPET-variabelen en uitkomst).