CPET og utfall etter øsophagogastrisk kreftkirurgi

Studieoversikt og bakgrunn

Vi antar at redusert fysisk form (målt objektivt ved hjelp av Cardiopulmonary Exercise Testing (CPET)) vil resultere i dårligere postoperative kirurgiske utfall (redusert total overlevelse og økt sykelighet på sykehus målt ved Clavien-Dindo-Demartines Score). Vi foreslår multisenter pasientrekruttering og analyser av rutinemessig innsamlede kliniske data, i et forsøk på å avhøre denne hypotesen hos pasienter før øvre gastrointestinale kreftoperasjoner. Pasienter som gjennomgår kreftbehandlinger preoperativt (neoadjuvant kjemoterapi eller kjemoradioterapi) vil bli inkludert i analysene. Pasienter som ikke er kvalifisert for en operasjon, hovedsakelig på grunn av metastaser eller progresjon av kreften på neoadjuvant kreftbehandling, vil også bli inkludert, men vil bli analysert separat.

Til tross for fremskritt innen anti-kreftbehandlinger, er kirurgi fortsatt den viktigste behandlingen for spiserørs- og magekreft. Større UGI-kreftoperasjoner har betydelig sykelighet og dødelighet, spesielt hos eldre pasienter og de med komorbiditeter. Nylige britiske kreftrevisjoner viser 30-dagers dødelighet på opptil 3 % for elektiv kirurgi og en 90-dagers dødelighet på 5,2 %. Utfall etter større kreftoperasjoner avhenger av modifiserbare faktorer som perioperativ medisinsk behandling og intraoperativ teknikk og det som tidligere ble antatt å være umodifiserbare komponenter, slik som pasientens evne til å tolerere kirurgiske traumer. Sentralisering av tjenester og optimalisering av perioperative veier har ført til forbedrede resultater, men betydelige gevinster kan ennå oppnås med nøyaktig og objektiv preoperativ risikoprediksjon.

Nåværende tilnærminger til risikoprediksjon inkluderer en mengde prediksjonsskårer og tester, men ingen har bevist effekt utover erfaren klinisk skarpsindighet. Senere har redusert fysisk form (objektivt målt ved hjelp av CardioPulmonary Exercise Testing - CPET) blitt assosiert med økt postoperativ sykelighet i en rekke store kirurgiske kohorter. CPET gir en objektiv metode for å evaluere fysisk form under stress, delvis etterligner stresset ved en større kirurgisk hendelse. Nøyaktige risikoprediksjonsmetoder før kirurgi eller faktisk andre former for "traumer" som preoperative kreftterapier kan tillate bedre pasientutvelgelse, tillate endring av pasientens preoperative status, samt forbedre optimaliseringen av intra- og postoperativ behandling, og forbedrer delt beslutningstaking. Videre tillater CPET avhør av årsakene til treningsintoleranse når treningskapasiteten er redusert, med den spennende muligheten for intoleransemodulering for terapeutisk gevinst (Fit for Surgery).

Til dags dato har 37 kohortstudier (inkludert over 7 800 pasienter) rapportert sammenhengen mellom preoperative CPET-avledede variabler og postoperativt utfall. Disse dataene er samlet i flere systematiske oversikter som oppsummert viser en bemerkelsesverdig konsistent positiv sammenheng mellom fysisk form og postoperativt resultat. Den Southampton-baserte Fit-4-Surgery-gruppen har tydelig vist dette hos pasienter som gjennomgår større kolorektal kirurgi, men forholdet mellom kondisjon og postoperative utfall ved UGI-kreftkirurgi er ennå ikke godt definert.

METODOLOGI

Pasienter i alle rekrutteringssentre vil gjennomgå en maksimal CPET før større UGI-kreftoperasjoner (definert som en prosedyre som involverer øsofagus-, junctional eller gastrisk kreftreseksjon) i henhold til CPET-protokollen definert i vedlegg 1 til protokollen. Hvis CPET avviker fra denne protokollen, må senteret slette sin lokale CPET-protokoll med Chief Investigator (CI). Alle variabler målt med CPET som vil bli samlet inn er skissert i vedlegg 2 til protokollen. Hvis pasienten er planlagt å ha neoadjuvant kreftbehandling, kan rekrutteringsstedet velge å teste pasienter før og etter neoadjuvant terapi for å estimere endringen i kondisjon. Dette er basert på endringer observert i kondisjon med neoadjuvant kjemoterapi i UGI og kjemoradioterapi hos endetarmskreftpasienter.

Etter operasjonen vil kun rutinemessige klinisk relevante observasjonsdata bli samlet inn. Disse dataene vil forholde seg til sykehusets liggetid, behandlingsnivået som kreves etter kirurgi, postoperativ sykelighet (Postoperative Morbidity Survey - POMS og/eller Clavien-Dindo-Demartins Score) og restitusjonsprosessen. Det meste av denne informasjonen kan nås fra prospektivt vedlikeholdte databaser med forbedret gjenoppretting, men elektroniske pasientjournaler som vedlikeholdes og registreres prospektivt er også akseptable alternativer.

Hvert nettsted vil også bidra med eksisterende data i sykehusets pasientdatabase i tillegg til å rekruttere pasienter slik de presenterer på sykehuset i henhold til metoden ovenfor. Alle data fra hvert enkelt sykehus vil bli anonymisert ved kilden av PI før overføring til CI og eventuelle analyser. CPET-variabler, postoperative utfallsdata og grunnleggende pasientdemografi (skissert i vedlegg 2 til protokollen) kan ikke kobles tilbake til den opprinnelige pasienten.

Alle pasienter som gjennomgår CPET på hvert NHS-sted får et pasientinformasjonsark relatert til risikoer og fordeler knyttet til CPET og gjennomgår rutinemessig skriftlig samtykke før testing, og ber også om tillatelse til at disse dataene kan brukes til forskningsformål.

Kontraindikasjoner for CPET basert på ACCP/ATS retningslinjer. (American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2003; 167: 211-77)

Se også for mer informasjon:

http://www.thoracic.org/statements/resources/pfet/cardioexercise.pdf http://www.pcpet.co.uk/Links

HYPOTESE

Denne studien tester hypotesen om at utvalgte CPET-variabler er relatert til total overlevelse (1 og 3 år) og til sykelighet på sykehus hos pasienter som gjennomgår større UGI-kreftoperasjoner.

Vårt primære mål er å etablere en pålitelig sammenheng mellom 1-års total overlevelse (nåværende eller fraværende) og oksygenopptak (Vo2) ved topp trening (Vo2 Peak); et sekundært mål er å utforske det multivariable forholdet mellom Vo2 ved estimert laktatterskel (AT), andre utvalgte CPET-variabler (vekt, BMI og Body Surface Area (BSA) justert) og andre viktige prognostiske variabler med postoperative komplikasjoner i et forsøk å risikere å stratifisere pasienter før større operasjoner.

3. DATAANALYSER

Kardiopulmonale treningstester (CPET)

CPET innebærer å sykle på en treningssykkel i 8-12 minutter. Fra og med en veldig lav motstand på pedalene vil pasienten tråkke med 60 omdreininger per minutt. Etter 3 minutters sykling vil motstanden gradvis øke inntil pasienten ikke lenger kan dreie pedalene med ønsket hastighet. Testen vil bli grundig forklart til pasienten på forhånd, og opplært personale vil gjøre opplevelsen så behagelig som mulig. CPET vil bli stoppet tidlig av studieforskeren/legen i nærvær av eventuelle uønskede hendelser. Hver CPET-avtale vil vare omtrent en time.

CPET-er har en liten risiko (1:10 000) for treningsindusert hjerteinfarkt eller dysrytmi. Pasienter overvåkes kontinuerlig ved hjelp av en 12-avlednings elektrokardiograf (EKG) under alle tester og restitusjon. CPET-testen vil medføre at pasienten blir litt varm eller kanskje svett, og passende klær bør brukes. Pasientens hjerte vil bli overvåket av et elektrokardiogram. Pasienten vil ha på seg en myk gummimaske for kontinuerlig å ta prøver av utåndet luft med en online pust-for-pust gassanalysator. Dette kan forårsake litt mild klaustrofobi. Full detalj av CPET-prosedyren er gitt i vedlegg 1. Akkrediterte leger eller alliert helsepersonell med erfaring i analyse av treningstester vil analysere alle treningsdataene. Pasientene vil bli anonymisert og personen som utfører dataanalysen vil bli blindet for utfallsdataene. Alle data vil bli lagret, behandlet og analysert på sikre NHS-datamaskiner på NHS-krypterte og passordbeskyttede servere.

4. STATISTISK METODOLOGI

Ikke-parametriske mottakeroperatørkarakteristiske (ROC) kurver vil bli konstruert for Vo2 ved AT, Vo2 ved topp, O2 Pulse ved AT og ventilasjonsekvivalenter for karbondioksid (VE/Vco2 ved AT) for å vurdere deres uavhengige evne til å diskriminere mellom pasienter med og uten postoperativ sykelighet. Alle valgte CPET-variabler vil bli justert for vekt, BMI og BSA. Optimale kuttpunkter vil oppnås ved å minimere avstanden mellom punktene på ROC-kurven og øvre venstre hjørne. Variabler (for å tilfredsstille de 10 hendelsene per variabelregel) vil bli identifisert som kandidater for en multivariabel logistisk regresjonsmodell inkludert, men ikke begrenset til: Vo2 ved AT og ved Peak, kjønn, operasjonstype (laparoskopisk/åpen) og O2-puls ved AT og VE/VCo2 ved AT. En endelig multivariabel modell vil bli oppnådd ved å bruke trinnvis valg fremover (minimere Akaike Information Criteria (AIC)). Dens følsomhet for variabel ekskludering og re-inkludering vil også bli vurdert ved hjelp av AIC. Modelltilpasning vil bli vurdert ved hjelp av Hosmer-Lemeshow godhet-of-fit test. For å utforske det univariate forholdet mellom CPET-variabler og liggetid, vil kontinuerlige CPET-variabler dikotomiseres ved det optimale kuttpunktet for ROC-kurven og Kaplan-Meier-kurver vil bli konstruert. Log rank test vil bli brukt til å sammenligne overlevelseskurver; pasienter som døde før utskrivning vil bli behandlet som høyresensurerte. Alle analyser vil bli utført ved hjelp av Stata (StataCorp. 2011 Stata Statistical Software: Utgivelse 12. College Station, TX: StataCorp LP.). Kontinuerlige variabler vil bli rapportert som gjennomsnitt og standardavvik (SD) eller median og interkvartilområde (IQR) avhengig av fordelingen. Kategoriske variabler vil bli presentert som frekvens (prosent). P-verdier vil bli oppnådd ved å bruke univariat logistisk regresjon (kontinuerlig) og Chi-kvadrat eller Fishers Exact-tester (kategoriske). Statistisk signifikans vil bli tatt til 5 %.

Vi forventer en total dødsrate på 33,5 % i løpet av 12 måneder etter operasjonen. Vi antok at dødsraten ville øke i den uegnete (kontroll) pasientgruppen opp til 50 %, mens tilpasningsgruppen ville vise det samme gjennomsnittet på 33,5 %, og dermed vise en forskjell på minst 16,5 %. Vi vurderer at denne størrelsen på effekten (50 % redusert til 33,5 %) er klinisk relevant. Forutsatt 5 % (2-sidig) signifikans og 90 % kraft, er det nødvendig med 150 hendelser for å oppdage denne størrelsen på forskjellen i en log-rang overlevelsessammenligning av de to studiegruppene. Dette krever totalt 376 pasienter i analysen. Vi vil blåse opp denne totalen med omtrent 20 % for å tillate avgang, noe som gir en målrekruttering på 470 pasienter (med fullstendige data om CPET-variabler og utfall).