腎移植患者における精密リスク層別化 - EU-TRAIN (EU-TRAIN)
2024年6月4日 更新者：Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
腎移植患者のリスク層別化のためのEUropean TRAnsplantation and INnovation Consortium
主な目的: 個人の拒絶リスクを予測する精密なリスク層別化システムを設計する
調査の概要
詳細な説明
同種移植片の拒絶反応は依然として同種移植片にとって大きな脅威であり、毎年世界中で何千もの同種移植片が臓器拒絶のために失敗しており、死亡率と罹患率の点で患者に直接的な結果をもたらしています。 移植後 1 年目の有病率は約 20% であり、拒絶反応は高い経済的影響ももたらします。これは、透析の見返り (患者あたり 60,000 ユーロの医療費の増加) により、移植価格と下流コストが 72% 増加することを意味します。 年間 200,000 件の腎臓同種移植片の失敗からの概算は、医療システムにとって年間 120 億の追加費用に相当します。
さまざまな説明が含まれる可能性があります: 1) 現在の層別化システムは、個別に行われる腎移植後の標準治療 (組織学、免疫学) のフォローアップのさまざまな要素に依存しており、2) 現在の治療戦略は「すべての人に適した」アプローチです。 . 文献データによると、治療法は個別化されておらず、患者の 98% は治療に対する反応を分析せずに同じ免疫抑制療法を受けています。 3) 層別化プロセスにおけるオミクスの統合の欠如。 今日、免疫介在性同種移植損傷の出現を監視するために使用される唯一のアプローチは、動的アプローチに統合されていない血清クレアチニンレベルやタンパク尿などの非特異的マーカーです。 一部の腎移植プログラムでは、監視同種移植生検を実施していますが、特異性と感度に欠けており、根底にあるプロセスの病因病理学を提供していません。 これにより、リスク層別化プロセスが損なわれます。
このプロジェクトでは、関連する人口コホートと専門知識を作成したヨーロッパの主要な科学チームが力を合わせて、腎臓移植の分野で大規模な (5,000 人を超える患者) リスク予測研究を可能にしました。 EUropean TRAnsplantation and INnovation コンソーシアム (EU-TRAIN) の全体的な目標は、臨床的意思決定に情報を提供し、個々のレベルで患者に最適化された介入を提供することにより、腎臓の同種移植片の失敗を防ぎ、同種移植片の生存率を改善することです。 このプロジェクトは、腎移植レシピエントのリスク層別化と予後に関する現在のゴールド スタンダードを改善することを目的としています。
EU-TRAIN コンソーシアムのメンバーは、過去 10 年間に多額の投資を行って、大規模で非常に詳細な欧州腎移植コホートを作成し、革新的なバイオマーカーの評価と、遺伝子発現を使用した疾患メカニズムに基づく拒絶反応の再分類において最高レベルの科学的専門知識を達成しました。 患者のケアと移植医療のガイドラインを変更する画期的な具体的な結果がすでに得られています。これは、主要な専門誌や、このアプローチの体系的な性質を強調する一般的な読者を対象とした雑誌で引用回数の多い論文によって強調されています。 NEJM (n=10)、ランセット (n=2)、BMJ (n=1)、JASN (n=18))。 このアプローチを使用して、研究者は最近、同種移植片拒絶反応の新しい形態を特定し、その結果、最新の国際同種移植片バンフ分類が変更され、拒絶反応の診断と病期が再分類されました。 この研究戦略は、抗HLA抗体の病原性と同種移植片損失リスク評価を定義するための新しい非侵襲的バイオマーカーの臨床的関連性を最近実証し、同種移植片拒絶リスク層別化に遺伝子発現測定を組み込むことにもつながりました。
EU-TRAIN プロジェクトは、腎臓移植研究、特にゲノミクスおよび免疫学的データでこれまで未開発であった新規バイオマーカーに関するデータを追加することにより、これらのコホートを相乗的にさらに高めます。 これらの非常に大規模で完全なコホートの包括的な統合戦略は、移植研究における飛躍的な進歩を構成し、真に個別化された医療のための戦略を設計するための、これまで到達できなかったユニークな機会を提供します。
参加者と社会にとって期待される利益は、社会の移植片拒絶の経済的負担を軽減することです。
7つの臨床移植サイトの500人の新しい移植患者が、CHUN（血液mRNA）、ICS（血液細胞アッセイ）、シャリテ（非HLA抗体および血液内皮標的）のサンプルの集中分析を行う多施設共同EU-TRAINコホートに含まれます。 ）、AP-HP（血液抗HLA DSA）、およびINSERM（生検mRNA）。
脆弱な参加者は除外されます。
調査のスケジュール:
- 収録期間：12ヶ月
- 参加期間（治療～経過観察）：12ヶ月
- 研究の合計期間: 24 ヶ月
他の研究への参加の除外期間と正当化: この研究中は、他の最小リスクおよび制約研究および観察的非介入研究への参加が許可されます。 研究終了時に除外期間はありません。 他の介入的および観察的非介入研究への参加は、研究の終了後に許可されます。
サイトごと、月ごとに予想される登録数:
- パリのネッカー病院: 10 人の患者/月
- Saint-Louis Hospital, Paris: 6人の患者/月
- CHUナント：10名/月
- Charité-Universitätsmedizin、Campus Virchow Klinikum、ベルリン: 4 人の患者/月
- Charité-Universitätsmedizin、Campus Mitte、ベルリン: 3 人の患者/月
- ベルビッチ大学病院、バルセロナ: 7 人の患者/月
- ジュネーブ大学病院、ジュネーブ: 2 人の患者/月
- バル デブロン病院、バルセロナ : 6 人の患者/月
- パリのクレムリン ビセートル病院 : 患者 4 人/月
研究の種類
観察的
入学 (実際)
558
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Geneva、スイス、4 CH 1211
- Hopitaux Universitaires de Geneve
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Barcelona、スペイン、08907
- Hospital Bellvitge
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Barcelona、スペイン、08907
- Hospital Vall d'hebrón
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Berlin、ドイツ、10117
- Hospital La Charité Campus Virchow
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Berlin
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Berlin-Mitte、Berlin、ドイツ、10117
- Hospital La Charité
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Nantes、フランス、44093
- CHU Nantes
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Paris、フランス、75015
- Hopital Necker
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Ile De France
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Paris、Ile De France、フランス、75010
- Hopital Saint Louis
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Paris
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Le Kremlin-Bicêtre、Paris、フランス、94270
- Hôpital du Kremlin Bicetre
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年～100年 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
サンプリング方法
非確率サンプル
調査対象母集団
新規腎移植患者
説明
包含基準:
- 男性および女性、移植時の年齢が18歳以上。
- -生きているか死亡したドナーの腎臓同種移植を受けている患者。
- -インフォームドコンセントフォームに署名し、研究手順を喜んで遵守する患者。
- 出産の可能性のある女性患者は、妊娠検査（血清ベータhCG）が陰性でなければならず、効果的で信頼性が高く、医学的に承認された避妊法を実践している必要があります
除外基準:
- -多臓器移植の病歴（拒絶反応の自然史への干渉）。
- 参加者は、研究手順に従うことができない、または従うことを望まない（母国語話者の支援を受けていない外国語話者を含む）。
- 脆弱な参加者（未成年者、保護された成人、法的に拘留されている）
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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非侵襲的バイオマーカーと移植片内遺伝子発現プロファイルを標準治療データ (HLA システム、臨床および生物学データ) と組み合わせた能力
時間枠：0日目、3ヶ月目、12ヶ月目、12ヶ月以上の臨床適応
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非侵襲的バイオマーカーの予後値と移植片内遺伝子発現プロファイルの変化を標準治療データの変更 (HLA システム、臨床および生物学的データ) と組み合わせて、DSA 特性 (ドナー特異的抗体) によって測定される拒絶反応の高リスクプロファイルと低リスクプロファイルを特定します。 Luminex 単一抗原アッセイおよび内皮標的に対する機能的 in vitro アッセイによる非 DSA 特性、ELISPOT によるアロ反応性 T 細胞および B 細胞プロファイル、NanoString テクノロジーによる血液 mRNA 発現、および DNA チップ上での遺伝子発現。
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0日目、3ヶ月目、12ヶ月目、12ヶ月以上の臨床適応
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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血液バイオマーカー濃度と同種移植拒絶反応（組織病理学によって評価される拒絶反応）との相関
時間枠：Day 0、Month 3、Month12、12 か月間の臨床適応
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測定された血液バイオマーカー: HLA および非 HLA DSA 特性 (Luminex Single Antigen および内皮標的に対する機能的 in vitro アッセイによる)、アロ反応性 T 細胞および B 細胞プロファイル (ELISPOT による)、NanoString テクノロジーによる候補遺伝子プロファイル: AKR1C3、CD40、CTLA4、 ID3、MZB1、TCL1A、TRIB1、TLR4 TUBA4A、WHAZ、CD3E、CD8A、CD4、MS4A1、FOXP3、GZMB、ENTPD1、POU2AAF1、POU2F1、CD9、IL7R、BLK、MMP9、CXCL9、CXCL10、CXCL11、UPK1A、TGFB1、IL2RA 、PRF1、TIMP1、PAI1、FN1、TIGIT、および 4 つの参照遺伝子: HPRT1、B2M、GAPDH、および ACTB
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Day 0、Month 3、Month12、12 か月間の臨床適応
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血中バイオマーカー濃度と同種移植片機能 (糸球体濾過率 (GFR) によって測定される機能) との相関。
時間枠：Day 0、Month 3、Month12、12 か月間の臨床適応
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測定された血液バイオマーカー: HLA および非 HLA DSA 特性 (Luminex Single Antigen および内皮標的に対する機能的 in vitro アッセイによる)、アロ反応性 T 細胞および B 細胞プロファイル (ELISPOT による)、NanoString テクノロジーによる候補遺伝子プロファイル: AKR1C3、CD40、CTLA4、 ID3、MZB1、TCL1A、TRIB1、TLR4 TUBA4A、WHAZ、CD3E、CD8A、CD4、MS4A1、FOXP3、GZMB、ENTPD1、POU2AAF1、POU2F1、CD9、IL7R、BLK、MMP9、CXCL9、CXCL10、CXCL11、UPK1A、TGFB1、IL2RA 、PRF1、TIMP1、PAI1、FN1、TIGIT、および 4 つの参照遺伝子: HPRT1、B2M、GAPDH、および ACTB
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Day 0、Month 3、Month12、12 か月間の臨床適応
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連続測定におけるバイオマーカーレベルの変化の評価および同種移植片機能 (GFR によって測定される機能) との関連
時間枠：Day 0、Month 3、Month12、12 か月間の臨床適応
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測定された血液バイオマーカー: HLA および非 HLA DSA 特性 (Luminex Single Antigen および内皮標的に対する機能的 in vitro アッセイによる)、アロ反応性 T 細胞および B 細胞プロファイル (ELISPOT による)、NanoString テクノロジーによる候補遺伝子プロファイル: AKR1C3、CD40、CTLA4、 ID3、MZB1、TCL1A、TRIB1、TLR4 TUBA4A、WHAZ、CD3E、CD8A、CD4、MS4A1、FOXP3、GZMB、ENTPD1、POU2AAF1、POU2F1、CD9、IL7R、BLK、MMP9、CXCL9、CXCL10、CXCL11、UPK1A、TGFB1、IL2RA 、PRF1、TIMP1、PAI1、FN1、TIGIT、および 4 つの参照遺伝子: HPRT1、B2M、GAPDH、および ACTB 生検で測定されたバイオマーカー: Affymetrix DNA チップを使用した遺伝子発現プロファイルのパンゲノミクスアプローチと、低リスク患者と高リスク患者の遺伝子発現の比較
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Day 0、Month 3、Month12、12 か月間の臨床適応
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腎臓同種移植片における遺伝子発現と同種移植片拒絶反応との相関（組織病理学的に評価された拒絶反応）
時間枠：0日目、3ヶ月目、12ヶ月目、12ヶ月以上の臨床適応
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生検で測定されたバイオマーカー：Affymetrix DNAチップを使用した遺伝子発現プロファイルのパンゲノミクスアプローチと、低リスク患者と高リスク患者の遺伝子発現の比較
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0日目、3ヶ月目、12ヶ月目、12ヶ月以上の臨床適応
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腎臓同種移植片拒絶反応における遺伝子発現関連のリスク層別化（組織病理学的に評価された拒絶反応）
時間枠：Day 0、Month 3、Month12、12 か月間の臨床適応
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測定された血液バイオマーカー: NanoString テクノロジーによる候補遺伝子プロファイル: AKR1C3、CD40、CTLA4、ID3、MZB1、TCL1A、TRIB1、TLR4 TUBA4A、WHAZ、CD3E、CD8A、CD4、MS4A1、FOXP3、GZMB、ENTPD1、POU2AAF1、POU2F1、CD9、 IL7R、BLK、MMP9、CXCL9、CXCL10、CXCL11、UPK1A、TGFB1、IL2RA、PRF1、TIMP1、PAI1、FN1、TIGIT、および 4 つの参照遺伝子: HPRT1、B2M、GAPDH、および ACTB 生検で測定されたバイオマーカー: 遺伝子発現のパンゲノミクスアプローチAffymetrix DNA チップを使用したプロファイルと、低リスク患者と高リスク患者の遺伝子発現の比較
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Day 0、Month 3、Month12、12 か月間の臨床適応
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時間とセンターを越えた患者の健康状態の変化の評価
時間枠：Day 0、Month 3、Month12、12 か月間の臨床適応
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各時点で各患者が記入した自己健康質問票の結果を使用して、時間とセンターにわたる患者の幸福の変化の評価。
すべての項目は 1 から 3 のスケールで測定されます。最初の 3 項目は、可動性、セルフケア、および通常の活動のパフォーマンスを測定し、数値が高いほど、それぞれ可動性が低く、自分自身の世話をすることができないか、通常の活動を行うことができないことを示します。
4 番目の項目は痛みと不快感を測定し、値が高いほど極度の痛みまたは不快感を示します。
最後の項目は不安と抑うつを測定し、値が高いほど極度の不安または抑うつを示します。
一般的な自己申告による健康状態は、患者自身の健康状態に関する患者の意見を 0 から 100 のスケールで測定したもので、0 が最悪の状態、100 が最良の状態です。
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Day 0、Month 3、Month12、12 か月間の臨床適応
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
捜査官
- スタディディレクター：Alexandre Loupy, Pr、Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Montero N, Farouk S, Gandolfini I, Crespo E, Jarque M, Meneghini M, Torija A, Maggiore U, Cravedi P, Bestard O. Pretransplant Donor-specific IFNgamma ELISPOT as a Predictor of Graft Rejection: A Diagnostic Test Accuracy Meta-analysis. Transplant Direct. 2019 Apr 25;5(5):e451. doi: 10.1097/TXD.0000000000000886. eCollection 2019 May.
- Danger R, Feseha Y, Brouard S. The Pseudokinase TRIB1 in Immune Cells and Associated Disorders. Cancers (Basel). 2022 Feb 17;14(4):1011. doi: 10.3390/cancers14041011.
- Brinas F, Danger R, Brouard S. TCL1A, B Cell Regulation and Tolerance in Renal Transplantation. Cells. 2021 Jun 1;10(6):1367. doi: 10.3390/cells10061367.
- Danger R, Moiteaux Q, Feseha Y, Geffard E, Ramstein G, Brouard S. FaDA: A web application for regular laboratory data analyses. PLoS One. 2021 Dec 20;16(12):e0261083. doi: 10.1371/journal.pone.0261083. eCollection 2021.
- Ba R, Geffard E, Douillard V, Simon F, Mesnard L, Vince N, Gourraud PA, Limou S. Surfing the Big Data Wave: Omics Data Challenges in Transplantation. Transplantation. 2022 Feb 1;106(2):e114-e125. doi: 10.1097/TP.0000000000003992.
- Massart A, Danger R, Olsen C, Emond MJ, Viklicky O, Jacquemin V, Soblet J, Duerinckx S, Croes D, Perazzolo C, Hruba P, Daneels D, Caljon B, Sever MS, Pascual J, Miglinas M; Renal Tolerance Investigators; Pirson I, Ghisdal L, Smits G, Giral M, Abramowicz D, Abramowicz M, Brouard S. An exome-wide study of renal operational tolerance. Front Med (Lausanne). 2023 May 17;9:976248. doi: 10.3389/fmed.2022.976248. eCollection 2022. Erratum In: Front Med (Lausanne). 2023 Jun 20;10:1235101.
- Yoo D, Goutaudier V, Divard G, Gueguen J, Astor BC, Aubert O, Raynaud M, Demir Z, Hogan J, Weng P, Smith J, Garro R, Warady BA, Zahr RS, Sablik M, Twombley K, Couzi L, Berney T, Boyer O, Duong-Van-Huyen JP, Giral M, Alsadi A, Gourraud PA, Morelon E, Le Quintrec M, Brouard S, Legendre C, Anglicheau D, Villard J, Zhong W, Kamar N, Bestard O, Djamali A, Budde K, Haas M, Lefaucheur C, Rabant M, Loupy A. An automated histological classification system for precision diagnostics of kidney allografts. Nat Med. 2023 May;29(5):1211-1220. doi: 10.1038/s41591-023-02323-6. Epub 2023 May 4.
- Ed-Driouch C, Mars F, Gourraud PA, Dumas C. Addressing the Challenges and Barriers to the Integration of Machine Learning into Clinical Practice: An Innovative Method to Hybrid Human-Machine Intelligence. Sensors (Basel). 2022 Oct 29;22(21):8313. doi: 10.3390/s22218313.
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- Danger R, Le Berre L, Cadoux M, Kerleau C, Papuchon E, Mai HL, Nguyen TV, Guerif P, Morelon E, Thaunat O, Legendre C, Anglicheau D, Lefaucheur C, Couzi L, Del Bello A, Kamar N, Le Quintrec M, Goutaudier V, Renaudin K, Giral M, Brouard S; DIVAT Consortium. Subclinical rejection-free diagnostic after kidney transplantation using blood gene expression. Kidney Int. 2023 Jun;103(6):1167-1179. doi: 10.1016/j.kint.2023.03.019. Epub 2023 Mar 27.
- Ed-Driouch C, Cheneau F, Simon F, Pasquier G, Combes B, Kerbrat A, Le Page E, Limou S, Vince N, Laplaud DA, Mars F, Dumas C, Edan G, Gourraud PA. Multiple sclerosis clinical decision support system based on projection to reference datasets. Ann Clin Transl Neurol. 2022 Dec;9(12):1863-1873. doi: 10.1002/acn3.51649. Epub 2022 Nov 22.
- Girardin FR, Nicolet A, Bestard O, Lefaucheur C, Budde K, Halleck F, Brouard S, Giral M, Gourraud PA, Horcholle B, Villard J, Marti J, Loupy A. Immunosuppressant drugs and quality-of-life outcomes in kidney transplant recipients: An international cohort study (EU-TRAIN). Front Pharmacol. 2023 Apr 27;14:1040584. doi: 10.3389/fphar.2023.1040584. eCollection 2023.
- Girardin FR, Cohen K, Schwenkglenks M, Durand-Zaleski I. Editorial: Pharmacoeconomics in the era of health technology assessment and outcomes research to prioritize resource use, innovation and investment. Front Pharmacol. 2023 May 16;14:1210002. doi: 10.3389/fphar.2023.1210002. eCollection 2023. No abstract available.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2018年11月27日
一次修了 (実際)
2021年10月28日
研究の完了 (実際)
2021年10月28日
試験登録日
最初に提出
2018年7月16日
QC基準を満たした最初の提出物
2018年8月27日
最初の投稿 (実際)
2018年8月29日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2024年6月5日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2024年6月4日
最終確認日
2024年6月1日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。