再発性 GBM における IA カルボプラチン + 放射線療法

同時動脈内カルボプラチン化学放射線療法を使用した再発膠芽腫（GBM）の第II相試験。

背景 - 現代の GBM 脳腫瘍の治療には、患者が外科的処置を受けた後、放射線とテモゾロミドベースの化学療法を組み合わせて行う第一選択治療が含まれます 1。 残念ながら、このレジメンは患者の生存率をわずかにしか改善せず、無増悪生存期間 (PFS) は 6 か月、全生存期間は 14 か月です。 膠芽腫は、再発と疾患の進行を特徴とする不治の病のままです。 GBM の再発に対する確立された二次治療はなく、最もよく使用されている (BCNU 化学療法) の PFS はわずか 2 か月です。 研究者が示したように、血液脳関門 (BBB) を通過して中枢神経系 (CNS) に入るという化学療法剤 (CA) の制限を回避することによって、治療を大幅に改善することができます。

研究者は、GBM 治療の 3 つの重要な側面に研究の焦点を当てています。 2) 腫瘍の血液供給を特徴付け、腫瘍への治療薬の送達を予測するための磁気共鳴画像法 (MRI)。 3) 脳腫瘍治療を改善するための放射線とプラチナ製剤の相乗効果。 これは、同じプロジェクト内でこれら 3 つの側面を橋渡ししようとする最初の研究です。

BBB をバイパスする代替配信アプローチ。

BBB をバイパスするために研究者の研究室でさまざまなアプローチがテストされていますが、診療所に最も適しているのは化学療法 (IA) の動脈内注入です。 それは初回通過効果を介して BBB を回避することを可能にし、その結果、CA の局所血漿ピーク濃度が最大 5 倍増加し、CNS 薬物曝露が最大化されます。 それはまた、CAの全身分布を減少させ、それによって毒性と副作用を減少させます. 過去 15 年間、主治医はこの IA アプローチを使用して 720 人以上の患者を治療してきましたが、そのうち 422 人が神経膠芽腫でした。 これはそのようなシリーズの中で最大です。 この豊富な経験に基づいて、研究者はこの手順が安全で忍容性が高いことを説得力をもって示しました。 GBM 再発に IA カルボプラチンを使用すると、患者の 70% で応答が得られ、22 か月の全生存期間 + PFS が 5 か月に増加することが観察されています。 これは、生存率が 9 か月という印象的な増加を表しています。 これらの結果を改善して、この治療が困難な癌をいつの日か治せるようにする機は熟しています。したがって、次に説明する 2 つの追加の対策があります。

MRIの特性評価。 MRIは、治療に対するGBMの反応を監視するために日常的に使用されています。 また、治療を導き、反応を予測するのにも役立ちます。 確かに、研究者は最近、脳血流 (CBF)、脳血液量 (CBV)、および血管透過性の同時測定を可能にする新しい MRI シーケンスを開発しました。これらのサロゲートはすべて、CNS 腫瘍への治療薬の送達を予測するのに関連しています。 このシーケンスはテスト済みで、厳しい品質基準を満たしています。 これは、IA 化学療法が送達される動脈を決定し、CA 送達とおそらく腫瘍反応を予測するのに役立ちます。

放射線とプラチナ製剤の相乗効果。 放射線療法は、GBM 腫瘍の最も効果的な単一治療法ですが、疾患を一時的に制御するだけです。 治療を改善する方法は、放射線を強力な放射線増感剤と結合させることです。 プラチナ (Pt) 薬であるカルボプラチン (Ca) は、これに最適です7。 私たちのグループは、電離放射線にCaを添加すると、DNA鎖切断が大幅に増加することを実証しました。 多くの細胞株で、放射線療法と Ca の併用により細胞死が増加することがわかっています。 マウスモデルでは、研究者は、照射の4時間前または48時間前にPt-Caを投与すると、最大の抗腫瘍効果が観察されました。 このタイミングは、DNA に結合した Pt の最高レベルと相関していました。 Pt-Ca と放射線治療の同時治療は、さまざまながんを治療するための一般的なモダリティです。 残念なことに、このクラスの薬剤は、標準的な静脈内経路で投与した場合、BBB を容易に通過しないため、GBM の治療には使用されません。

何年にもわたる学際的な協力の後、研究者らは、前臨床の F98-Fischer GBM モデルで次の重要な要因を実証しました。 iv ルート。 2- 異なるルートで CNS に投与された 5 種類のプラチナ化合物のテスト中、放射線療法、IA カルボプラチン + 放射線療法は、OS に関して群を抜いて最良の治療法でした。

目的 - 第 I/II 相臨床試験を実施すること: (1) 再発性 GBM 患者は、Ca による新しい IA 化学放射線療法で治療されます。 (2) 新しい MRI シーケンスを使用して、個々の腫瘍血管系に対する動脈内カテーテルの位置を最大化します。 さらに、研究者は、配列が CNS への Ca 送達、腫瘍反応、および患者の生存の予測因子として役立つかどうかを評価します。 (3) 各患者の腫瘍サンプルを使用して、排出ポンプ発現レベル、DNA 結合 Ca レベル、および細胞死研究に関連する in vitro 放射線の in vitro 分析に進み、in vivo 腫瘍応答を予測します。 この構造化および翻訳プロジェクトにより、研究者の最終的な目標は、MRI および in vitro 生物学的データに基づいて各患者の GBM 治療を個別化することです。

仮説 - (1) IA Ca は放射線と強い相乗効果を示し、強力な放射線増感剤として作用します。 (2) 血流、体積、および血管透過性に関する MRI データ分析は、腫瘍への Ca の送達の程度と、放射線の有効性に影響を与える低酸素のレベルを予測します。 したがって、これにより、治療に対する反応を予測できるはずです。 また、脳血管樹におけるカテーテルの位置を最大化するのにも役立ちます。 (3) カルボプラチンのインビトロ細胞内浸透および放射線試験、ならびに流出ポンプの発現は、治療効果を予測し、細胞入口フラックスと DNA への Ca 結合を時間相関させます。 これらのデータをまとめると、生活の質 (QOL) に対する臨床反応と放射線学的反応を関連付けることができ、カルボプラチンの IA 注入と細胞内浸透の代用物を送達することができます。

研究デザイン: IA カルボプラチンおよび放射線療法 - 第一次治療後に GBM が進行している患者が対象となります。 この第 I/II 相試験では、すべての患者が再発時に治療を受けます。細胞減少のための手術が行われ、その間に腫瘍サンプルが収集され、続いて放射線とIA Caの組み合わせが行われます。 累積生物学的有効線量と正規化された総線量を考慮した線量漸増プロトコルを使用して、許容される毒性と有効性の観点から最適な再照射線量を決定します。 2 週間にわたって 10 分割の放射線を使用します。 これにより、分画の保護効果 (正常な組織の修復) の恩恵を受けることができますが、QOL の維持には耐えられます。 1.5Gy/分画から 3.5Gy/分画までの漸増スキームにより、神経毒性を制御することができます。 望ましくない毒性を検出するために、各エスカレーションの間に 12 週間の観察期間が計画されています。 毒性は、国立癌研究所 (NCI) の一般的な毒性基準に従って等級付けされ、等級 III または IV は有意と見なされます。 そのような毒性が発生するまで、患者は試験から除外されます。 さらに、グレード III または IV の毒性が 3 回発生すると、エスカレーション スキームが停止します。 その後、以前の放射線量レベルが確立された安全レベルと見なされ、このレベルでさらに 10 人の患者が発生します。

放射線と組み合わせて、患者はIAカルボプラチン12（400 mg / m2）の2回の治療を受け、最初と6番目の放射線分割（合計10回）の4時間前に行われます。 IA 治療は、強化のための単一の治療法として毎月、合計 12 か月まで、または進行するまで継続されます。