IA Carboplatin + Strahlentherapie bei rezidivierendem GBM

Eine Phase-II-Studie bei rezidivierenden Glioblastomen (GBM) mit gleichzeitiger intraarterieller Carboplatin-Radiochemotherapie.

HINTERGRUND – Die derzeitige Behandlung von GBM-Hirntumoren umfasst eine Erstlinienbehandlung, bei der der Patient einen chirurgischen Eingriff erhält, gefolgt von einer Kombination aus Bestrahlung und Temozolomid-basierter Chemotherapie1. Leider verbessert dieses Regime das Überleben der Patienten nur geringfügig, mit einem progressionsfreien Überleben (PFS) von 6 Monaten und einem Gesamtüberleben von 14 Monaten. Das Glioblastom bleibt eine unheilbare Krankheit, die durch Rückfälle und Krankheitsprogression gekennzeichnet ist. Es gibt keine etablierte Zweitlinienbehandlung für rezidivierendes GBM, und die am häufigsten verwendete (BCNU-Chemotherapie) führt zu einem PFS von nur 2 Monaten. Wie die Forscher gezeigt haben, kann die Behandlung erheblich verbessert werden, indem die Begrenzung von Chemotherapeutika (CA) umgangen wird, die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​zu überwinden und in das Zentralnervensystem (ZNS) einzudringen.

Die Forscher haben ihre Forschung auf 3 wesentliche Aspekte der GBM-Behandlung konzentriert: 1) alternative Zuführungsansätze zur Umgehung der BBB; 2) Magnetresonanztomographie (MRI) zur Charakterisierung der Blutversorgung des Tumors und Vorhersage der Abgabe von Therapeutika an den Tumor; 3) synergetisches Zusammenspiel von Bestrahlung und Platinmedikamenten zur Verbesserung der Hirntumortherapie. Dies ist die erste Studie, die versucht, diese drei Aspekte innerhalb desselben Projekts zu überbrücken.

Alternative Lieferansätze zur Umgehung der BBB.

Obwohl im Labor des Forschers verschiedene Ansätze getestet wurden, um die BBB zu umgehen, ist die intraarterielle Infusion einer Chemotherapie (IA) für die Klinik am besten geeignet. Es ermöglicht die Umgehung der BBB über den First-Pass-Effekt, was zu einer lokalen Erhöhung der Plasmaspitzenkonzentration der CA um bis zu einem 5-fachen Faktor führt, wodurch die ZNS-Medikamentenexposition maximiert wird. Es verringert auch die systemische Verteilung des CA, wodurch Toxizitäten und Nebenwirkungen verringert werden. In den letzten 15 Jahren hat der leitende Prüfarzt mehr als 720 Patienten mit diesem IA-Ansatz behandelt, von denen 422 ein Glioblastom hatten. Dies ist die größte dieser Serien. Aufgrund dieser umfangreichen Erfahrung haben die Prüfärzte überzeugend gezeigt, dass das Verfahren sicher und gut verträglich ist. Bei der Anwendung von IA Carboplatin bei einem GBM-Rezidiv wurde ein Ansprechen bei 70 % der Patienten und ein Gesamtüberleben von 22 Monaten + ein Anstieg des PFS auf 5 Monate beobachtet. Dies entspricht einer beeindruckenden Überlebenssteigerung von 9 Monaten. Die Zeit ist reif, diese Ergebnisse zu verbessern, in der Hoffnung, diesen schwer zu behandelnden Krebs eines Tages zu heilen; daher die 2 zusätzlichen Maßnahmen, die als nächstes diskutiert werden.

MRT-Charakterisierung. MRT wird routinemäßig verwendet, um das Ansprechen des GBM auf die Behandlung zu überwachen. Es könnte uns auch helfen, die Behandlung zu steuern und Reaktionen vorherzusagen. Tatsächlich haben die Forscher kürzlich eine neuartige MRT-Sequenz entwickelt, die die gleichzeitige Messung des zerebralen Blutflusses (CBF), des zerebralen Blutvolumens (CBV) und der Gefäßpermeabilität ermöglicht; diese Surrogate sind alle relevant, um die Abgabe von Therapeutika an ZNS-Tumoren vorherzusagen. Diese Sequenz wurde getestet und erfüllt strenge Qualitätskriterien. Dies hilft bei der Entscheidung, in welche Arterie die IA-Chemotherapie verabreicht wird, und kann die CA-Verabreichung und möglicherweise das Ansprechen des Tumors vorhersagen.

Synergetisches Zusammenspiel von Bestrahlung und Platin-Medikamenten. Die Strahlentherapie ist die wirksamste Einzelbehandlungsmodalität für GBM-Tumoren, kontrolliert die Krankheit jedoch nur vorübergehend. Eine Möglichkeit zur Verbesserung der Behandlung besteht in der Kopplung von Strahlung mit einem potenten Radiosensibilisator. Carboplatin (Ca), ein Platin (Pt)-Medikament, ist hierfür ideal geeignet7. Unsere Gruppe hat gezeigt, dass die Zugabe von Ca zu ionisierender Strahlung zu signifikant mehr DNA-Strangbrüchen führte. In zahlreichen Zelllinien wurde festgestellt, dass die Kombination von Strahlentherapie und Ca den Zelltod erhöht. In einem Mausmodell beobachteten die Forscher eine maximale Antitumorwirkung bei Pt-Ca-Verabreichung 4 h oder 48 h vor der Bestrahlung. Dieses Timing korrelierte mit den höchsten Konzentrationen von an DNA gebundenem Pt. Die gleichzeitige Pt-Ca- und Bestrahlungsbehandlung stellt eine übliche Modalität zur Behandlung einer Vielzahl von Krebsarten dar. Da diese Klasse von Arzneimitteln die BBB bei Verabreichung über die standardmäßigen iv-Wege leider nicht ohne weiteres passiert, werden sie nicht zur Behandlung von GBM verwendet.

Nach Jahren interdisziplinärer Zusammenarbeit zeigten die Forscher die folgenden Schlüsselfaktoren in unserem präklinischen F98-Fischer-GBM-Modell: 1- Die Verwendung der IA-Route erhöhte die Ca-Akkumulation in den Kern von Tumorzellen um einen 20-fachen Faktor im Vergleich zu die iv-Route. 2- Beim Testen von 5 verschiedenen Platinverbindungen, die dem ZNS auf verschiedenen Wegen verabreicht wurden, war die Strahlentherapie, IA Carboplatin + Strahlentherapie bei weitem die beste therapeutische Modalität in Bezug auf das OS.

AIM – Durchführung einer klinischen Phase-I/II-Studie, in der: (1) Patienten mit rezidivierendem GBM mit einer neuartigen IA-Chemoradiation mit Ca behandelt werden. (2) die neue MRI-Sequenz wird verwendet, um die Position des intraarteriellen Katheters in Bezug auf das individuelle Tumorgefäßsystem zu maximieren. Darüber hinaus werden die Forscher beurteilen, ob die Sequenz als Prädiktor für die Ca-Abgabe an das ZNS, die Tumorreaktion und das Überleben der Patienten dienen kann. (3) Verwendung einer Tumorprobe jedes Patienten, um mit der In-vitro-Analyse der Expressionsspiegel der Effluxpumpen, der DNA-gebundenen Ca-Spiegel und der mit der Zelltodstudie verbundenen In-vitro-Bestrahlung fortzufahren, um die In-vivo-Tumorreaktion vorherzusagen. Mit diesem Strukturierungs- und Translationsprojekt ist es das ultimative Ziel der Forscher, die GBM-Behandlung für jeden Patienten auf der Grundlage der MRT- und biologischen In-vitro-Daten zu personalisieren.

HYPOTHESEN – (1) IA Ca zeigt eine starke Synergie mit Strahlung und wirkt als potenter Radiosensibilisator. (2) MRT-Datenanalysen zu Blutfluss, Volumen und Gefäßpermeabilität werden das Ausmaß der Abgabe von Ca an den Tumor und das Ausmaß der Hypoxie, die die Wirksamkeit der Bestrahlung beeinflusst, vorhersagen. Daher sollte dies ermöglichen, das Ansprechen auf die Behandlung vorherzusagen. Es trägt auch dazu bei, die Katheterposition im zerebralen Gefäßbaum zu maximieren. (3) Die intrazelluläre In-vitro-Penetration von Carboplatin und Bestrahlungstests sowie die Expression von Efflux-Pumpen werden die Wirksamkeit der Behandlung vorhersagen und die Ca-Bindung an DNA mit dem Zelleintrittsfluss zeitlich korrelieren. Die Zusammenstellung dieser Daten wird es ermöglichen, das klinische und radiologische Ansprechen auf die Lebensqualität (QOL) und auf die Lieferung von Surrogaten für die IA-Infusion und die intrazelluläre Penetration von Carboplatin zu korrelieren.

STUDIENDESIGN: IA Carboplatin und Bestrahlung – Patienten mit GBM, die nach der ersten Behandlungslinie fortschreiten, sind geeignet. In dieser Phase-I/II-Studie werden alle Patienten bei einem Rezidiv behandelt; Zur Zytoreduktion wird eine Operation durchgeführt, bei der Tumorproben entnommen werden, gefolgt von einer Kombination aus Bestrahlung und IA Ca. Ein Dosiseskalationsprotokoll unter Berücksichtigung der kumulativen biologisch wirksamen Dosis und der normalisierten Gesamtdosis wird verwendet, um die optimale Dosis der erneuten Bestrahlung im Hinblick auf akzeptable Toxizität und Wirksamkeit zu bestimmen. Wir werden 10 Fraktionen der Strahlung über 2 Wochen verwenden. Dies ermöglicht es, von den schützenden Wirkungen der Fraktionierung (Reparatur von normalem Gewebe) zu profitieren, während es bei der Erhaltung der QOL tolerierbar ist. Ein Eskalationsschema von 1,5 Gy/Fraktion bis zu 3,5 Gy/Fraktion ermöglicht uns die Kontrolle auf Neurotoxizität. Zwischen jeder Eskalation ist ein 12-wöchiger Beobachtungszeitraum vorgesehen, um unerwünschte Toxizität zu erkennen. Die Toxizität wird gemäß den allgemeinen Toxizitätskriterien des National Cancer Institute (NCI) eingestuft und die Grade III oder IV werden als signifikant angesehen. Bis zum Auftreten einer solchen Toxizität wird der Patient aus der Studie genommen. Darüber hinaus wird das Eskalationsschema bei 3 Fällen einer Toxizität Grad III oder IV gestoppt. Das vorherige Strahlendosisniveau wird dann als festgelegtes sicheres Niveau angesehen, und 10 weitere Patienten werden auf diesem Niveau aufgenommen.

In Kombination mit Bestrahlung erhalten die Patienten 4 Stunden vor der ersten und der sechsten Bestrahlungsfraktion (von insgesamt 10) 2 Behandlungen mit IA Carboplatin12 (400 mg/m2). IA-Behandlungen werden dann monatlich als einzelne Behandlungsmodalität zur Konsolidierung bis zu insgesamt 12 Monaten oder bis zur Progression fortgesetzt.