IA Carboplatino + Radioterapia nel GBM recidivante

Uno studio di fase II nei glioblastomi recidivanti (GBM) utilizzando la concomitante chemioradioterapia con carboplatino intraarterioso.

BACKGROUND - Il trattamento contemporaneo dei tumori cerebrali GBM prevede un trattamento di prima linea in cui il paziente riceve una procedura chirurgica seguita da una combinazione di radioterapia e chemioterapia a base di temozolomide1. Sfortunatamente, questo regime migliora solo modestamente la sopravvivenza del paziente, con una sopravvivenza libera da progressione (PFS) di 6 mesi e una sopravvivenza globale di 14 mesi. Il glioblastoma rimane una malattia incurabile caratterizzata da recidiva e progressione della malattia. Non esiste un trattamento di seconda linea stabilito per il GBM recidivante e il più utilizzato (chemioterapia BCNU) si traduce in una PFS di soli 2 mesi. Come hanno dimostrato i ricercatori, il trattamento può essere notevolmente migliorato aggirando la limitazione degli agenti chemioterapici (CA) per attraversare la barriera emato-encefalica (BBB) ​​ed entrare nel sistema nervoso centrale (SNC).

Gli investigatori hanno concentrato la loro ricerca su 3 aspetti essenziali del trattamento GBM: 1) approcci di consegna alternativi per bypassare il BBB; 2) risonanza magnetica (MRI) per caratterizzare l'afflusso di sangue del tumore e prevedere la somministrazione di terapie al tumore; 3) interazione sinergica di radiazioni e farmaci a base di platino per migliorare la terapia del tumore al cervello. Questo è il primo studio che abbia mai tentato di collegare questi 3 aspetti all'interno dello stesso progetto.

Approcci di consegna alternativi per aggirare il BBB.

Sebbene diversi approcci siano stati testati nel laboratorio del ricercatore per bypassare il BBB, il più applicabile alla clinica è l'infusione intraarteriosa di chemioterapia (IA). Consente di aggirare il BBB tramite l'effetto di primo passaggio, con conseguente aumento della concentrazione di picco plasmatico locale del CA fino a un fattore 5 volte, massimizzando l'esposizione al farmaco del SNC. Diminuisce anche la distribuzione sistemica del CA riducendo così le tossicità e gli effetti collaterali. Negli ultimi 15 anni, il ricercatore principale ha trattato più di 720 pazienti utilizzando questo approccio IA, 422 dei quali avevano glioblastoma. Questo è il più grande di tali serie. Sulla base di questa vasta esperienza, gli investigatori hanno dimostrato in modo convincente che la procedura è sicura e ben tollerata. Utilizzando IA carboplatino nella recidiva del GBM, è stata osservata una risposta nel 70% dei pazienti e una sopravvivenza globale di 22 mesi + un aumento della PFS a 5 mesi. Ciò rappresenta un impressionante aumento della sopravvivenza di 9 mesi. I tempi sono maturi per migliorare questi risultati nella speranza di curare un giorno questo cancro difficile da curare; da qui le 2 misure aggiuntive discusse di seguito.

Caratterizzazione RM. La risonanza magnetica viene abitualmente utilizzata per monitorare la risposta del GBM al trattamento. Potrebbe anche aiutarci a guidare il trattamento e prevedere le risposte. In effetti, i ricercatori hanno recentemente sviluppato una nuova sequenza MRI che consente la misurazione simultanea del flusso sanguigno cerebrale (CBF), del volume ematico cerebrale (CBV) e della permeabilità dei vasi; questi surrogati sono tutti rilevanti per prevedere la somministrazione di terapie ai tumori del SNC. Questa sequenza è stata testata e ha soddisfatto severi criteri di qualità. Ciò aiuterà a decidere l'arteria in cui viene erogata la chemioterapia IA e a prevedere l'erogazione di CA e possibilmente la risposta del tumore.

Interazione sinergica di radiazioni e farmaci a base di platino. La radioterapia è la modalità di trattamento singolo più efficace per i tumori GBM, ma controlla la malattia solo transitoriamente. Un modo per migliorare il trattamento consiste nell'accoppiare la radiazione con un potente radiosensibilizzante. Il carboplatino (Ca), un farmaco a base di platino (Pt), è ideale per questo7. Il nostro gruppo ha dimostrato che l'aggiunta di Ca alle radiazioni ionizzanti ha prodotto molte più rotture del filamento di DNA. In numerose linee cellulari, è stato riscontrato che la combinazione di radioterapia e Ca aumenta la morte cellulare. In un modello murino, i ricercatori hanno osservato un massimo effetto antitumorale con la somministrazione di Pt-Ca a 4 ore o 48 ore prima dell'irradiazione. Questa tempistica era correlata ai più alti livelli di Pt legato al DNA. Il trattamento simultaneo di Pt-Ca e radiazioni rappresenta una modalità comune per il trattamento di una varietà di tumori. Sfortunatamente, poiché questa classe di farmaci non attraversa facilmente il BBB quando somministrata tramite le vie standard endovenose, non viene utilizzata per trattare il GBM.

Dopo anni di collaborazione interdisciplinare, i ricercatori hanno dimostrato i seguenti fattori chiave nel nostro modello preclinico F98-Fischer GBM: 1- l'uso della via IA ha aumentato l'accumulo di Ca nel nucleo delle cellule tumorali di un fattore 20 volte maggiore rispetto a il percorso iv. 2- Durante i test per 5 diversi composti di platino somministrati al sistema nervoso centrale per vie diverse, la radioterapia, IA carboplatino + radioterapia è stata di gran lunga la migliore modalità terapeutica in termini di OS.

OBIETTIVO - Condurre uno studio clinico di fase I/II in cui: (1) i pazienti con GBM recidivante saranno trattati con una nuova chemioradioterapia IA con Ca. (2) la nuova sequenza MRI verrà utilizzata per massimizzare la posizione del catetere intraarterioso in relazione alla vascolarizzazione tumorale individuale. Inoltre, i ricercatori valuteranno se la sequenza può fungere da predittore del rilascio di Ca al sistema nervoso centrale, della risposta del tumore e della sopravvivenza dei pazienti. (3) Utilizzando il campione tumorale di ciascun paziente, per procedere all'analisi in vitro dei livelli di espressione delle pompe di efflusso, dei livelli di Ca legati al DNA e delle radiazioni in vitro collegate allo studio della morte cellulare per prevedere la risposta del tumore in vivo. Con questo progetto strutturante e traslazionale, l'obiettivo finale dei ricercatori è quello di personalizzare il trattamento GBM per ciascun paziente sulla base della risonanza magnetica e dei dati biologici in vitro.

IPOTESI - (1) IA Ca mostrerà una forte sinergia con le radiazioni e agirà come un potente radiosensibilizzante. (2) L'analisi dei dati MRI sul flusso sanguigno, sul volume e sulla permeabilità dei vasi predice l'entità del rilascio di Ca al tumore e il livello di ipossia che influisce sull'efficacia delle radiazioni. Quindi, questo dovrebbe consentire di prevedere la risposta al trattamento. Aiuterà anche a massimizzare la posizione del catetere nell'albero vascolare cerebrale. (3) La penetrazione intracellulare in vitro del carboplatino e il test delle radiazioni, così come l'espressione delle pompe di efflusso, prediranno l'efficacia del trattamento e correleranno nel tempo il legame del Ca al DNA con il flusso di ingresso cellulare. Mettere insieme questi dati consentirà di correlare la risposta clinica e radiologica alla qualità della vita (QOL) e ai surrogati di consegna per l'infusione di IA e la penetrazione intracellulare di carboplatino.

DISEGNO DELLO STUDIO: IA carboplatino e radiazioni - Saranno ammissibili i pazienti con GBM in progressione dopo la prima linea di trattamento. In questo studio di fase I/II, tutti i pazienti saranno trattati alla recidiva; verrà eseguito un intervento chirurgico per la citoriduzione durante il quale verranno raccolti campioni di tumore, seguiti da una combinazione di radiazioni e IA Ca. Verrà utilizzato un protocollo di aumento della dose che tenga conto della dose cumulativa biologicamente efficace e della dose totale normalizzata per determinare la dose ottimale di ri-irradiazione in termini di tossicità ed efficacia accettabili. Useremo 10 frazioni di radiazioni in 2 settimane. Ciò consentirà di beneficiare degli effetti protettivi del frazionamento (normale riparazione dei tessuti), pur essendo tollerabile nella conservazione della qualità della vita. Lo schema di escalation da 1,5 Gy/frazione fino a 3,5 Gy/frazione ci consentirà di controllare la neurotossicità. Tra ogni escalation è stato pianificato un periodo di osservazione di 12 settimane per rilevare qualsiasi tossicità indesiderata. La tossicità sarà classificata secondo i criteri di tossicità comuni del National Cancer Institute (NCI) e il grado III o IV sarà considerato significativo. In attesa del verificarsi di tale tossicità, il paziente verrà ritirato dallo studio. Inoltre, 3 casi di tossicità di grado III o IV fermeranno lo schema di escalation. Il precedente livello di dose di radiazioni sarà quindi considerato come il livello di sicurezza stabilito e a questo livello verranno accumulati altri 10 pazienti.

In combinazione con le radiazioni, i pazienti riceveranno 2 trattamenti di IA carboplatino12 (400 mg/m2), 4 ore prima della prima e della sesta frazione di radiazione (su un totale di 10). I trattamenti IA verranno quindi continuati su base mensile come singola modalità di trattamento per il consolidamento, fino a un totale di 12 mesi o fino alla progressione.