IA karboplatiini + sädehoito uusiutuvassa GBM:ssä

Vaiheen II tutkimus uusiutuvissa glioblastoomissa (GBM) käyttämällä samanaikaista intraarteriaalista karboplatiinikemosäteilyhoitoa.

TAUSTA - GBM-aivokasvainten nykyaikainen hoito sisältää ensilinjan hoidon, jossa potilas saa kirurgisen toimenpiteen, jota seuraa yhdistelmä sädehoitoa ja temotsolomidipohjaista kemoterapiaa1. Valitettavasti tämä hoito-ohjelma parantaa potilaan eloonjäämistä vain vaatimattomasti, 6 kuukauden etenemisvapaalla eloonjäämisellä (PFS) ja kokonaiseloonjäämisellä 14 kuukautta. Glioblastooma on edelleen parantumaton sairaus, jolle on ominaista uusiutuminen ja taudin eteneminen. Uusiutuvan GBM:n hoitoon ei ole vakiintunutta toisen linjan hoitoa, ja eniten käytetty (BCNU-kemoterapia) johtaa vain 2 kuukauden PFS:ään. Kuten tutkijat ovat osoittaneet, hoitoa voidaan parantaa huomattavasti kiertämällä kemoterapeuttisten aineiden (CA) rajoituksia veri-aivoesteen (BBB) ​​ylittämiseen ja keskushermostoon (CNS) pääsyyn.

Tutkijat ovat keskittäneet tutkimuksensa kolmeen GBM-hoidon olennaiseen osa-alueeseen: 1) vaihtoehtoiset toimitustavat BBB:n ohittamiseksi; 2) magneettikuvaus (MRI) kasvaimen verenkierron karakterisoimiseksi ja terapeuttisten aineiden toimituksen ennustamiseksi kasvaimeen; 3) säteilyn ja platinalääkkeiden synergistinen vuorovaikutus aivokasvainhoidon parantamiseksi. Tämä on ensimmäinen tutkimus, jossa on yritetty yhdistää nämä kolme näkökohtaa samassa projektissa.

Vaihtoehtoiset toimitustavat BBB:n ohittamiseksi.

Vaikka tutkijan laboratoriossa on testattu erilaisia ​​lähestymistapoja BBB:n ohittamiseksi, soveltuvin klinikalle on kemoterapian intraarteriaalinen infuusio (IA). Se mahdollistaa BBB:n kiertämisen ensikierron vaikutuksen kautta, mikä johtaa CA:n paikalliseen plasman huippupitoisuuden nousuun jopa 5-kertaiseksi, mikä maksimoi keskushermoston lääkealtistuksen. Se myös vähentää CA:n systeemistä jakautumista vähentäen siten toksisuutta ja sivuvaikutuksia. Viimeisten 15 vuoden aikana päätutkija on hoitanut yli 720 potilasta tällä IA-menetelmällä, joista 422:lla oli glioblastooma. Tämä on suurin tällaisista sarjoista. Tämän laajan kokemuksen perusteella tutkijat ovat vakuuttavasti osoittaneet, että toimenpide on turvallinen ja hyvin siedetty. Käytettäessä IA-karboplatiinia GBM-relapsin hoidossa on havaittu vaste 70 %:lla potilaista ja 22 kuukauden kokonaiseloonjääminen + PFS:n nousu 5 kuukauteen. Tämä merkitsee vaikuttavaa 9 kuukauden eloonjäämiskasvua. Aika on kypsä parantaa näitä tuloksia toivoen parantaa tämän vaikeasti hoidettavan syövän joskus; tästä syystä seuraavat kaksi lisätoimenpidettä.

MRI karakterisointi. MRI:tä käytetään rutiininomaisesti GBM-vasteen seurantaan. Se voi myös auttaa meitä ohjaamaan hoitoa ja ennakoimaan vasteita. Tutkijat ovatkin äskettäin kehittäneet uuden MRI-sekvenssin, joka mahdollistaa aivojen verenvirtauksen (CBF), aivoveren tilavuuden (CBV) ja verisuonten läpäisevyyden samanaikaisen mittaamisen; nämä korvikkeet ovat kaikki oleellisia ennakoitaessa terapeuttisten aineiden toimittamista keskushermoston kasvaimiin. Tämä sarja on testattu ja se on täyttänyt tiukat laatukriteerit. Tämä auttaa päättämään valtimon, johon IA-kemoterapia toimitetaan, ja ennustaa CA-toimituksen ja mahdollisesti kasvaimen vasteen.

Säteilyn ja platinalääkkeiden synergistinen vuorovaikutus. Sädehoito on tehokkain yksittäinen hoitomuoto GBM-kasvainten hoidossa, mutta se hallitsee tautia vain ohimenevästi. Yksi tapa parantaa hoitoa on säteilyn kytkeminen tehokkaaseen radioherkistäjään. Karboplatiini (Ca), platina (Pt) lääke, sopii tähän erinomaisesti7. Ryhmämme on osoittanut, että Ca:n lisääminen ionisoivaan säteilyyn tuotti merkittävästi enemmän DNA-juosteen katkeamista. Useissa solulinjoissa sädehoidon ja Ca:n yhdistämisen havaittiin lisäävän solukuolemaa. Hiirimallissa tutkijat havaitsivat maksimaalisen kasvainten vastaisen vaikutuksen Pt-Ca:n antamisella 4 tuntia tai 48 tuntia ennen säteilytystä. Tämä ajoitus korreloi DNA:han sitoutuneen Pt:n korkeimpien tasojen kanssa. Samanaikainen Pt-Ca ja sädehoito edustavat yleistä menetelmää erilaisten syöpien hoidossa. Valitettavasti, koska tämä lääkeluokka ei helposti läpäise BBB:tä, kun niitä annetaan tavanomaisten iv-reittien kautta, niitä ei käytetä GBM:n hoitoon.

Vuosien poikkitieteellisen yhteistyön jälkeen tutkijat osoittivat seuraavat avaintekijät esikliinisessä F98-Fischer GBM -mallissamme: 1- IA-reitin käyttö lisäsi Ca:n kertymistä kasvainsolujen tumaan 20-kertaisesti verrattuna iv-reitti. 2- Testattaessa viittä erilaista platinayhdistettä, joita annettiin keskushermostoon eri reittejä pitkin, sädehoito, IA karboplatiini + sädehoito oli ylivoimaisesti paras hoitomuoto käyttöjärjestelmän suhteen.

TAVOITE - Suorittaa vaiheen I/II kliininen tutkimus, jossa: (1) potilaita, joilla on uusiutuva GBM, hoidetaan uudella IA-kemosäteilyllä Ca. (2) uutta MRI-sekvenssiä käytetään maksimoimaan valtimonsisäisen katetrin asema suhteessa yksittäiseen kasvaimen verisuoniin. Lisäksi tutkijat arvioivat, voiko sekvenssi toimia Ca:n toimittamisen keskushermostoon, kasvainvasteen ja potilaiden eloonjäämisen ennustajana. (3) Käyttämällä kunkin potilaan kasvainnäytettä effluksipumppujen ilmentymistasojen, DNA:han sitoutuneen Ca-tasojen ja solukuolematutkimukseen liittyvän in vitro -säteilyn in vitro -analyysin jatkamiseksi in vivo kasvainvasteen ennustamiseksi. Tämän strukturointi- ja translaatioprojektin avulla tutkijoiden perimmäisenä tavoitteena on yksilöidä GBM-hoito jokaiselle potilaalle MRI- ja in vitro -biologisten tietojen perusteella.

HYPOTEESIT - (1) IA Ca:lla on vahva synergia säteilyn kanssa ja se toimii voimakkaana radioherkistäjänä. (2) MRI-tietojen analyysi veren virtauksesta, tilavuudesta ja verisuonten läpäisevyydestä ennustaa Ca:n kulkeutumisen kasvaimeen ja säteilytehokkuuteen vaikuttavan hypoksian tason. Näin ollen tämän pitäisi mahdollistaa hoitovasteen ennustaminen. Se auttaa myös maksimoimaan katetrin sijainnin aivoverisuonipuussa. (3) Karboplatiinin solunsisäinen tunkeutuminen in vitro ja säteilytestaus sekä effluksipumppujen ilmentyminen ennustavat hoidon tehokkuutta ja korreloivat Ca:n sitoutumista DNA:han solun sisääntulovirtauksen kanssa. Näiden tietojen yhdistäminen mahdollistaa kliinisen ja radiologisen vasteen korreloimisen elämänlaatuun (QOL) ja IA-infuusion ja karboplatiinin solunsisäisen tunkeutumisen sijaisiin.

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU: IA karboplatiini ja säteily - Potilaat, joilla GBM etenee ensimmäisen hoitolinjan jälkeen, ovat kelvollisia. Tässä vaiheen I/II tutkimuksessa kaikki potilaat hoidetaan uusiutuessaan; suoritetaan leikkaus sytoreduktioon, jonka aikana kerätään kasvainnäytteitä, minkä jälkeen suoritetaan säteilyn ja IA Ca:n yhdistelmä. Annoksen korotusprotokollaa, jossa otetaan huomioon kumulatiivinen biologisesti tehokas annos ja normalisoitu kokonaisannos, käytetään määritettäessä optimaalinen uudelleensäteilytysannos hyväksyttävän toksisuuden ja tehon kannalta. Käytämme 10 fraktiota säteilyä 2 viikon aikana. Tämä antaa mahdollisuuden hyötyä fraktioinnin (normaalin kudoksen korjauksen) suojaavista vaikutuksista, samalla kun se on siedettävää QOL:n säilyttämisessä. Eskalointikaavio 1,5Gy:stä/fraktio 3,5Gy:iin/fraktio mahdollistaa neurotoksisuuden hallinnan. Kunkin eskaloinnin väliin on suunniteltu 12 viikon tarkkailujakso mahdollisen ei-toivotun toksisuuden havaitsemiseksi. Myrkyllisyys luokitellaan National Cancer Instituten (NCI) yleisten myrkyllisyyskriteerien mukaisesti, ja luokkaa III tai IV pidetään merkittävänä. Odottaessaan tällaisen toksisuuden ilmaantumista potilas poistetaan tutkimuksesta. Lisäksi 3 asteen III tai IV myrkyllisyyden tapausta pysäyttää eskalaatiosuunnitelman. Aikaisempaa säteilyannostasoa pidetään tällöin vakiintuneena turvallisena tasona ja tälle tasolle kertyy 10 potilasta lisää.

Yhdessä säteilyn kanssa potilaat saavat 2 IA-karboplatiinihoitoa12 (400 mg/m2), 4 tuntia ennen ensimmäistä ja kuudetta säteilyfraktiota (yhteensä 10). IA-hoitoja jatketaan sitten kuukausittain yhtenä hoitomuotona konsolidointia varten, yhteensä 12 kuukauteen asti tai etenemiseen asti.