IA Carboplatin + strålebehandling ved tilbagevendende GBM

Et fase II studie i recidiverende glioblastomer (GBM) under anvendelse af samtidig intraarteriel carboplatin kemoradiationsterapi.

BAGGRUND - Moderne behandling af GBM hjernetumorer involverer en førstelinjebehandling, hvor patienten får et kirurgisk indgreb efterfulgt af en kombination af stråling og temozolomid-baseret kemoterapi1. Desværre forbedrer dette regime kun patientens overlevelse beskedent, med en progressionsfri overlevelse (PFS) på 6 måneder og en samlet overlevelse på 14 måneder. Glioblastom er fortsat en uhelbredelig sygdom karakteriseret ved tilbagefald og sygdomsprogression. Der er ingen etableret andenlinjebehandling for recidiverende GBM, og den mest anvendte (BCNU kemoterapi) resulterer i en PFS på kun 2 måneder. Som efterforskerne har vist, kan behandlingen forbedres betydeligt ved at omgå begrænsningen af ​​kemoterapeutiske midler (CA) til at krydse blod-hjerne-barrieren (BBB) ​​og komme ind i centralnervesystemet (CNS).

Efterforskerne har fokuseret sin forskning på 3 væsentlige aspekter af GBM-behandling: 1) alternative leveringsmetoder for at omgå BBB; 2) magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) for at karakterisere tumorblodforsyning og forudsige terapeutisk levering til tumoren; 3) synergetisk samspil mellem stråling og platinlægemidler for at forbedre hjernetumorterapi. Dette er den første undersøgelse, der nogensinde har forsøgt at bygge bro mellem disse 3 aspekter inden for det samme projekt.

Alternativ leveringsmetode for at omgå BBB.

Selvom forskellige tilgange er blevet testet i forskerens laboratorium for at omgå BBB, er den mest anvendelige for klinikken den intraarterielle infusion af kemoterapi (IA). Det gør det muligt at omgå BBB via den første passage-effekt, hvilket resulterer i en lokal plasmaspidskoncentrationsforøgelse af CA med op til en 5-dobbelt faktor, hvilket maksimerer CNS-lægemiddeleksponering. Det reducerer også den systemiske fordeling af CA og reducerer derved toksiciteter og bivirkninger. I løbet af de sidste 15 år har den primære investigator behandlet mere end 720 patienter ved hjælp af denne IA-metode, hvoraf 422 havde glioblastom. Dette er den største af sådanne serier. Baseret på denne omfattende erfaring har efterforskerne på overbevisende vis vist, at proceduren er sikker og veltolereret. Ved brug af IA carboplatin ved GBM-tilbagefald er der observeret et respons hos 70 % af patienterne og en 22 måneders samlet overlevelse + en stigning i PFS til 5 måneder. Dette repræsenterer en imponerende overlevelsesstigning på 9 måneder. Tiden er moden til at forbedre disse resultater i håb om at helbrede denne svære at behandle kræft en dag; derfor de 2 yderligere foranstaltninger, der diskuteres herefter.

MR karakterisering. MR bruges rutinemæssigt til at overvåge GBM-respons på behandling. Det kan også hjælpe os med at vejlede behandlingen og forudsige reaktioner. Faktisk har efterforskerne for nylig udviklet en ny MR-sekvens, der muliggør samtidig måling af cerebral blodgennemstrømning (CBF), cerebral blodvolumen (CBV) og karpermeabilitet; disse surrogater er alle relevante til at forudsige levering af terapeutika til CNS-tumorer. Denne sekvens er blevet testet og har opfyldt strenge kvalitetskriterier. Dette vil hjælpe med at bestemme arterien, hvori IA kemoterapi afgives, og forudsige CA levering og muligvis tumorrespons.

Synergistisk samspil mellem stråling og platinlægemidler. Strålebehandling er den mest effektive enkeltbehandlingsmodalitet for GBM-tumorer, men den kontrollerer kun sygdommen forbigående. En måde at forbedre behandlingen på består i at koble stråling med en potent radiosensibilisator. Carboplatin (Ca), et platin (Pt) lægemiddel, er ideelt egnet til dette7. Vores gruppe har påvist, at tilsætning af Ca til ioniserende stråling producerede betydeligt flere DNA-strengbrud. I adskillige cellelinjer viste kombinationen af ​​strålebehandling og Ca sig at øge celledøden. I en musemodel observerede efterforskerne en maksimal antitumoreffekt med Pt-Ca-administration 4 timer eller 48 timer før bestråling. Denne timing korrelerede med de højeste niveauer af Pt bundet til DNA. Samtidig Pt-Ca og strålebehandling repræsenterer en fælles modalitet til behandling af en række kræftformer. Da denne klasse af lægemidler ikke let krydser BBB, når de administreres via standard iv-veje, bruges de desværre ikke til at behandle GBM.

Efter flere års tværfagligt samarbejde påviste efterforskerne følgende nøglefaktorer i vores prækliniske F98-Fischer GBM-model: 1- brugen af ​​IA-ruten øgede Ca-akkumulering i tumorcellernes kerne med en kig 20-fold faktor sammenlignet med iv ruten. 2- Mens testning for 5 forskellige platinforbindelser administreret til CNS ad forskellige veje, var strålebehandling, IA carboplatin + strålebehandling langt den bedste terapeutiske modalitet med hensyn til OS.

MÅL - At udføre et fase I/II klinisk studie, hvor: (1) patienter med recidiverende GBM vil blive behandlet med en ny IA kemoradiation med Ca. (2) den nye MRI-sekvens vil blive brugt til at maksimere den intraarterielle kateterposition i forhold til individuel tumorvaskulatur. Desuden vil efterforskerne vurdere, om sekvensen kan tjene som en prædiktor for Ca-levering til CNS, tumorrespons og patienters overlevelse. (3) Brug af tumorprøve fra hver patient til at fortsætte til in vitro-analyse af effluxpumpers ekspressionsniveauer, DNA-bundne Ca-niveauer og in vitro-stråling forbundet med celledødsundersøgelse for at forudsige in vivo tumorrespons. Med dette strukturerende og translationelle projekt er efterforskernes ultimative mål at personalisere GBM-behandling til hver patient baseret på MR og in vitro biologiske data.

HYPOTESER - (1) IA Ca vil vise stærk synergi med stråling og vil fungere som en potent radiosensibilisator. (2) MR-dataanalyse af blodgennemstrømning, volumen og karpermeabilitet vil forudsige omfanget af levering af Ca til tumoren og niveauet af hypoxi, der påvirker strålingseffektiviteten. Derfor bør dette gøre det muligt at forudsige respons på behandlingen. Det vil også hjælpe med at maksimere kateterpositionen i det cerebrale vaskulære træ. (3) In vitro intracellulær penetration af carboplatin og strålingstestning samt ekspression af effluxpumper vil forudsige behandlingseffektivitet og tidskorrelere Ca-binding til DNA med celleindgangsflux. Sammensætning af disse data vil muliggøre korrelation af klinisk og radiologisk respons til livskvalitet (QOL) og til leveringssurrogater til IA-infusion og intracellulær penetration af carboplatin.

STUDIEDESIGN: IA carboplatin og stråling - Patienter med GBM, der udvikler sig efter den første behandlingslinje, vil være berettiget. I dette fase I/II forsøg vil alle patienter blive behandlet ved tilbagefald; en operation vil blive udført for cytoreduktion, hvor tumorprøver vil blive indsamlet, efterfulgt af en kombination af stråling og IA Ca. En dosiseskaleringsprotokol med hensyntagen til den kumulative biologisk effektive dosis og den normaliserede totale dosis vil blive brugt til at bestemme den optimale genbestrålingsdosis med hensyn til acceptabel toksicitet og effektivitet. Vi vil bruge 10 fraktioner af stråling over 2 uger. Dette vil gøre det muligt at drage fordel af de beskyttende virkninger af fraktionering (normal vævsreparation), mens det er tolerabelt i bevarelsen af ​​QOL. Eskaleringsskema fra 1,5Gy/fraktion op til 3,5Gy/fraktion vil give os mulighed for at kontrollere for neurotoksicitet. Der er planlagt en 12 ugers observationsperiode mellem hver eskalering for at påvise uønsket toksicitet. Toksicitet vil blive klassificeret i henhold til National Cancer Institute (NCI) fælles toksicitetskriterier, og grad III eller IV vil blive betragtet som signifikant. I afventning af forekomsten af ​​en sådan toksicitet, vil patienten blive trukket tilbage fra undersøgelsen. Desuden vil 3 tilfælde af en grad III eller IV toksicitet standse eskaleringsordningen. Det forudgående strålingsdosisniveau vil så blive betragtet som det etablerede sikre niveau, og der vil opstå yderligere 10 patienter på dette niveau.

Kombineret med stråling vil patienter modtage 2 behandlinger med IA carboplatin12 (400 mg/m2), 4 timer før den første og den sjette strålingsfraktion (af i alt 10). IA-behandlinger vil derefter blive fortsat på månedsbasis som en enkelt behandlingsmodalitet til konsolidering, op til i alt 12 måneder, eller indtil progression.